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肺癌已经进入精准治疗的时代，表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）成为了EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗方案。虽然EGFR-TKIs给患者带来了显著的临床获益，但仍无法逃脱耐药“魔咒”,绝大部分患者治疗9～13个月后即出现耐药。
目前，对于EGFR-TKI治疗失败的晚期NSCLC患者，NCCN指南推荐的标准治疗方案是含铂双药化疗，但该方案患者获益十分有限[中位无进展生存期（PFS）仅4.4个月]，探索新的治疗方案已成为临床关注的热点和难点。随着免疫治疗的不断发展、对靶向药物耐药机制研究的不断深入，研究者们正在不断探索免疫治疗在EGFR突变阳性NSCLC靶向治疗耐药患者的疗效及排兵布阵。
下面是一例晚期EGFR突变患者，一线采用吉非替尼治疗耐药，NGS检测EGFR Exon20-T790M 基因突变阳性，二线换用奥希替尼治疗进展后，调整为替雷利珠单抗联合化疗4周期后使用替雷利珠单抗维持治疗至今，PFS达13个月，肿瘤不断缩小，整个治疗过程安全性良好，实现了靶向治疗→免疫治疗2个阶段深度且持久的疗效获益。
于壮 教授
青岛大学附属医院肿瘤内科 主任
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
山东省医师协会肿瘤科医师分会副主委
山东省抗癌协会肺癌分会副主委
山东省抗癌协会化疗分会副主委
青岛市抗癌协会化疗分会主委
主持“十二五”重大新药创新项目子课题2项
主持山东省自然基金等省市课题多项
获山东省高等学校科学技术二等奖、青岛市科技进步三等奖
以第一/通讯作者发表SCI论著多篇
入院前情况
2020年3月 因“双侧锁骨多处肿块”就诊于某医院
胸部CT: 左肺上叶尖3.5*3.1cm结节。
颈部彩超：双侧锁骨上及颈部多发异常肿大淋巴结。
病理：（左侧颈部淋巴结）内见中分化腺癌转移。基因检测见EGFR L858R 突变。
诊断：肺癌，双侧颈部、锁骨上、纵隔多发肿大淋巴结。
治疗：2020年3月开始口服吉非替尼治疗。期间定期复查，病情稳定。
2020年11月 复查
CT：右颈部肿物增大。
再次基因突变检测：EGFR T790M 基因突变阳性。
治疗：口服奥希替尼80mg qd。
入院基本情况
2021年10月 患者来我院就诊
基本情况：女，72岁，ECOG评分：1分
影像学检查：
胸部CT：左上肺门见约8.7*8.4cm软组织密度影，边缘不清晰，密度不均匀，左肺上叶前段支气管截断，双肺及双侧胸膜见多发大小不等的结节；纵隔居中，未见肿大淋巴结。提示靶向治疗PD。
腹部CT：肝右叶见斑片状低密度影，右侧肾上腺区见约4.7*3.9cn软组织密度影。
头颅MRI: 无异常
基因检测：EGFR L858R外显子突变、ERBB2扩增、MET扩增、TP53突变
临床诊断与分期
临床诊断：肺癌、双肺/双侧胸膜转移、右肾上腺转移、肝转移
病理分型：腺癌
临床分期：cT4N3M1，Ⅳ期
治疗过程与疗效评价
患者自愿入组“一项前瞻、开放、单臂 II 期临床研究评估替雷利珠单抗（抗 PD-1 抗体）联合化疗治疗伴 EGFR 敏感突变且既往 EGFR-TKI 治疗失败的非鳞非小细胞肺癌患者的疗效及安全性研究（方案编号：BGB-A317-2001-IIT）”
2021年10月至2021年12月期间：替雷利珠单抗+TP方案，4周期
√（替雷利珠单抗200mg d1 +白蛋白紫杉醇520mg d1+卡铂830mg d1，q21d）
评估疗效：部分缓解（PR）
√2022年1月至2022年11月：替雷利珠单抗+培美曲塞，维持治疗，15周期
（替雷利珠单抗200mg d1+培美曲塞 0.8g d1，q21d）
评估疗效：PR
影像学资料
左肺靶病灶胸部CT比较:
2022年10月 替雷利珠单抗维持治疗12个月
肾上腺转移灶:
后续治疗
√替雷利珠单抗维持治疗
治疗小结
1.整体疗效评价：
2.安全性评价：
√患者没有发生严重不良时间（SAE）和免疫相关不良事件（irAE）。
√2级中性粒细胞减少、2级贫血、2级尿红细胞升高、1级低蛋白血症、1级低钾血症、1级低钠血症、1级高血糖、1级AST和ALT升高，均在治疗期间恢复。
1.靶向耐药，免疫接力
该患者是一例EGFR突变型NSCLC患者，一线使用吉非替尼治疗8个月进展后，NGS检测EGFR Exon20-T790M 基因突变阳性，换用奥希替尼治疗11个月疾病进展，后采用替雷利珠单抗联合化疗4周期，后使用替雷利珠单抗维持治疗至今仍为PR，PFS超13个月，且患者在整个治疗过程安全性良好。
2.EGFR TKI耐药患者，免疫四药方案还是三药方案，如何选择？
包括IMpower1501、ORIENT-312在内的既往多个研究显示免疫联合含铂化疗和贝伐珠单抗治疗能给EGFR TKI耐药患者带来突出疗效获益，但需要关注四药方案的安全性。EGFR突变患者在经历了多线治疗后，患者的体力评分和脏器功能都会有所下降，需要一个方案，能够在保证疗效的同时，扩大适用人群，让更多的人能够从免疫治疗获益。BGB-A317-2001-IIT队列1研究的主要终点分析数据来看，替雷利珠单抗联合化疗治疗伴EGFR敏感突变且既往EGFR TKI治疗失败的NSCLC疗效佳，耐受性良好。临床中如何根据患者情况选择最适合的方案是治疗的关键。该例提示：替雷利珠单抗联合含铂化疗治疗的三药方案确实能给EGFR TKI耐药患者带来突出持久的疗效获益，并有更好的安全性。
3.对于EGFR驱动基因突变型NSCLC患者，既往靶向治疗方案并不影响免疫治疗的疗效。
《晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识（2022版）》为驱动基因阳性NSCLC免疫治疗临床应用提供了规范化引导，其中共识意见3指出：对于EGFR-TKIs耐药后发生广泛进展的患者，且在缺乏有效靶向治疗的情况下，推荐使用免疫治疗。但是既往研究提示经历多线EGFR TKI治疗的患者在耐药后接受免疫治疗疗效不佳3。BGB-A317-2001IIT队列1研究主要终点分析结果显示，总体ORR为56.5%，且不论既往接受的EGFR TKI治疗方案是1代或2代EGFR TKI，还是仅用了三代EGFR TKI，或者是1代或2代EGFR TKI进展后使用了3代EGFR TKI，均显示良好的缩瘤作用，为临床实践提供了重要的参考依据4。本例患者即入组该研究，经过1代和3代EGFR TKI两线治疗后，三线使用替雷利珠单抗联合化疗，最佳疗效达到PR，截止目前PFS超13个月，有长久生存获益的趋势。
4.靶向治疗耐药后，耐药机制不同并不影响免疫治疗的疗效。
BGB-A317-2001-IIT研究的生物标志物分析探索了不同EGFR TKI耐药机制与免疫治疗疗效的关系，结果显示，包括EGFR依赖突变(T790M+C797S，T790+L7818Q)和出现旁路/下游信号通路激活(KRAS G12C突变，MET扩增等)在内的不同耐药机制的患者均观察到疗效获益，PFS和总生存期（OS）获益均无显著差异。本例患者伴有MET扩增、ERBB2扩增、TP53突变，提示此类患者可以从免疫联合化疗中获益，但仍需进一步大样本研究来验证。
参考文献：
1. Lancet Respir Med. 2019 May;7(5):387-401.
2. Lancet Oncol. 2022 Sep;23(9):1167-1179.
3. 中华肿瘤杂志, 2022,44(10) : 1047-1065.
4. Han BH. et al, 2021 ESMO IO, Abs 148P.
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