王莉莉-河南省肿瘤医院

摘要

肺癌是全球发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一。恩度（重组人血管内皮抑制素）作为一种抗血管生成药物，其作用机制独特。本文对恩度联合化疗治疗肺癌的相关研究进行综述，探讨其在肺癌治疗中的疗效、安全性以及未来发展方向，旨在为临床治疗提供参考依据，提高肺癌患者的治疗效果和生存质量。

一、引言

肺癌严重威胁人类健康，在肿瘤相关死亡原因中位居前列。传统治疗手段包括手术、化疗、放疗等，但对于晚期肺癌患者，疗效仍不尽人意。随着对肿瘤生物学特性研究的深入，靶向治疗为肺癌治疗带来新的突破。恩度作为我国自主研发的抗血管生成药物，在肺癌治疗领域逐渐崭露头角，联合化疗方案在临床实践中展现出独特优势。

二、肺癌的现状

肺癌的发病率和死亡率在全球范围内均处于高位。根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的数据，肺癌在所有恶性肿瘤中，发病率位居第二，死亡率居首位。其发病与吸烟、环境污染、遗传因素等密切相关。肺癌主要分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），其中 NSCLC 约占 80%-85%，SCLC 约占 15%-20%。不同类型的肺癌在生物学行为、治疗策略和预后方面存在显著差异。

三、恩度的作用机制

恩度即重组人血管内皮抑制素，是从大肠杆菌工程菌发酵产品中提取得到。其作用机制主要是通过抑制形成血管的内皮细胞迁移，从而阻碍肿瘤新生血管的生成。肿瘤的生长和转移依赖于新生血管提供营养和氧气，恩度切断了肿瘤的营养供给通道，达到抑制肿瘤增殖或转移的目的。体外实验表明，恩度对人微血管内皮细胞株 HHEC 的迁移、tube 形成有抑制作用，还能明显抑制鸡胚尿囊膜血管生成，体现了其体外抗血管生成活性。此外，恩度对人肺腺癌细胞 SPC-A4 也有一定的生长抑制作用。体内实验显示，恩度对鼠肿瘤模型（如 S180 肉瘤、H22 肝癌）以及人异种移植肿瘤（如 SPC-A4 肺腺癌、SGC7901 胃癌、HeLa 宫颈癌、SMMC-7721 和 BEL7402 肝癌）均有抑瘤效果。

四、恩度联合化疗治疗肺癌的疗效

4.1 非小细胞肺癌

4.1.1 晚期非小细胞肺癌一线治疗

多项临床试验证实了恩度联合化疗在晚期 NSCLC 一线治疗中的有效性。在一项多中心、随机、双盲对照的 Ⅲ 期临床试验中，纳入 493 例晚期 NSCLC 患者，试验组采用恩度联合 NP 方案（长春瑞滨 25mg/m²，第 1、5 天；顺铂 30mg/m²，第 2、3、4 天；恩度 7.5mg/m²，第 1 - 14 天连续给药），对照组采用 NP 方案联合生理盐水。结果显示，试验组的有效率为 35.40%，显著高于对照组的 19.51%（P<0.01）；临床受益率为 73.29%，高于对照组的 64.02%（P<0.05）；中位肿瘤进展时间为 6.25 个月，长于对照组的 3.59 个月（P<0.001）；中位生存时间为 14.87 个月，明显长于对照组的 9.90 个月（P<0.001）；1 年生存率为 62.75%，高于对照组的 31.46%（P<0.001）。该研究表明，恩度联合 NP 化疗方案可显著提高晚期 NSCLC 患者的治疗效果，延长生存时间。

对于初治的晚期 NSCLC 患者，恩度联合化疗同样表现出良好的疗效。另一项研究中，初治患者接受恩度联合化疗方案治疗，有效率可达 40.00%，中位肿瘤进展时间为 6.61 个月，中位生存时间为 15.16 个月，1 年生存率为 64.08%，与单纯化疗组相比，差异均具有统计学意义（P<0.001）。

4.1.2 晚期非小细胞肺癌二线治疗

对于复治的晚期 NSCLC 患者，恩度联合化疗也能带来一定的生存获益。上述 Ⅲ 期临床试验中，二线治疗的复治患者中，恩度联合 NP 方案组的有效率为 23.91%，高于对照组的 8.51%（P<0.05）；中位肿瘤进展时间为 5.72 个月，长于对照组的 3.16 个月（P<0.001）；中位生存时间为 14.67 个月，长于对照组的 10.00 个月（P<0.05）；1 年生存率为 59.45%，高于对照组的 29.87%（P<0.001）。这说明恩度联合化疗可作为晚期 NSCLC 复治患者的有效治疗选择。

4.1.3 肺鳞癌的治疗

肺鳞癌约占肺癌患者的 25%，传统含铂化疗方案的中位生存期不足 10 个月。对于 PD - L1 低表达（＜50%）的肺鳞癌患者，免疫治疗效果有限。临床研究显示，恩度联合化疗 ± 免疫治疗可为这类患者带来显著生存改善。长周期治疗组中位生存达 21.6 个月（对比停用组 17.4 个月）。《CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南》明确将恩度 + 化疗方案作为肺鳞癌一线治疗选择，尤其适合初诊晚期无法手术患者、免疫治疗获益有限（PD - L1＜50%）以及需长期维持治疗的敏感人群。例如，65 岁的张先生确诊晚期肺鳞癌，PD - L1 仅 10%，经恩度联合紫杉醇 + 顺铂治疗 4 周期后，肿瘤缩小 40%，后续恩度单药维持治疗已稳定 18 个月，日常活动如常。

4.2 小细胞肺癌

小细胞肺癌具有恶性程度高、生长迅速、早期易发生转移的特点。目前，化疗是小细胞肺癌的主要治疗手段，但容易出现耐药。有研究尝试将恩度联合化疗用于小细胞肺癌的治疗。在一项小规模临床试验中，纳入了部分小细胞肺癌患者，给予恩度联合 EP 方案（依托泊苷 + 顺铂）化疗。结果显示，患者的疾病控制率有所提高，中位生存时间较单纯 EP 方案化疗组有所延长，但差异尚未达到统计学意义。虽然目前相关研究较少，但初步结果提示恩度联合化疗在小细胞肺癌治疗中具有一定的探索价值，未来需要更多大规模、高质量的临床试验进一步验证。

五、恩度联合化疗的安全性

在 Ⅰ - Ⅲ 期临床研究中，共有 470 例晚期非小细胞肺癌患者使用了恩度，常见的药物不良反应（>1/100，<1/1000）主要有消化系统反应、皮肤及附件的过敏反应。

5.1 心脏反应

用药初期少数患者可出现轻度疲乏、胸闷、心慌，绝大多数不良反应经对症处理后可以好转，不影响继续用药，极个别病例上述症状持续存在而停止用药。发生心脏不良反应的患者共有 30 例（6.38%），主要表现为用药后第 2 - 7 天内发生心肌缺血，心脏不良反应均为 Ⅰ、Ⅱ 度或轻、中度不良反应，未危及患者生命，其中 6.4‰的患者症状较为明显，但均为可逆性，且多数不影响本品的继续使用，不需要对症治疗即可缓解。因心脏反应而停止治疗的患者仅占 2.1‰。常见的心脏不良反应症状有窦性心动过速、轻度 ST - T 改变、房室传导阻滞、房性早搏、偶发室性早搏等，常见于有冠心病、高血压病史患者。为确保患者安全，建议在临床应用过程中定期检测心电图，对有心脏不良反应的患者使用心电监护，对有严重心脏病史疾病未控者应在医嘱指导下使用。

5.2 消化系统反应

偶见腹泻，肝功能异常，主要包括无症状性轻或中度转氨酶升高，黄疸，主要为轻度及中度，罕见重度。此不良反应均为可逆，轻度患者无需对症处理，中、重度经减缓滴注速度或暂停药物使用后适当对症处理可缓解，仅有少数病例需对症治疗，但通常不影响药物的继续使用。此不良反应为可逆，暂停使用药物后可缓解。在该项多中心的临床研究中，接受本品治疗的 470 例患者中，未观察到与药物不良反应相关的死亡病例。

六、恩度联合化疗治疗肺癌的展望

6.1 联合其他治疗手段

除了化疗，恩度与免疫治疗、放疗等联合应用可能进一步提高肺癌的治疗效果。免疫治疗通过激活机体自身免疫系统来杀伤肿瘤细胞，与恩度抑制肿瘤血管生成的机制具有互补性。目前已有研究探索恩度联合免疫治疗在肺癌中的应用，初步结果显示出较好的疗效和安全性，但仍需要更多大规模临床试验来确定最佳联合方案和人群。放疗可以局部杀伤肿瘤细胞，与恩度联合可能通过改善肿瘤局部血供，增强放疗敏感性，未来也值得深入研究。

6.2 优化治疗方案

进一步探索恩度的最佳使用剂量、疗程以及联合化疗方案的组合，以提高治疗效果，同时降低不良反应。例如，研究不同剂量恩度在不同分期、不同类型肺癌患者中的疗效和安全性差异，找到最适合患者的个体化治疗方案。此外，研发新的剂型或给药方式，提高恩度的生物利用度和疗效，也是未来的研究方向之一。

6.3 预测疗效的生物标志物

寻找能够预测恩度联合化疗疗效的生物标志物，有助于筛选出最能从该治疗方案中获益的患者，实现精准治疗。目前虽然已经有一些相关研究，但尚未确定明确的生物标志物。未来通过多组学技术，深入研究肿瘤血管生成相关信号通路中的关键分子，有望找到可靠的生物标志物，为临床治疗提供更精准的指导。

七、结论

恩度联合化疗在肺癌治疗中展现出良好的疗效，尤其是在晚期非小细胞肺癌的一线和二线治疗中，可显著提高有效率、延长生存时间，在肺鳞癌等特定类型肺癌治疗中也具有重要价值。虽然存在一定的不良反应，但多数可控。随着研究的不断深入，恩度联合其他治疗手段以及优化治疗方案等方面具有广阔的发展前景。通过寻找预测疗效的生物标志物，有望实现肺癌患者的精准治疗，进一步提高肺癌的整体治疗水平，改善患者的预后和生活质量。然而，目前仍需要更多高质量的临床研究来完善恩度联合化疗在肺癌治疗中的应用，为肺癌患者带来更多的生存希望。

参考文献

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