H治疗敏感定义为：未曾使用过H；新辅助治疗有效；辅助治疗结束1年以后复发；解救治疗有效后停药。

更新要点一：TH+吡咯替尼证据级别由2A调整为1A

更新理由：基于PHILA研究。

PHILA研究是由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士牵头的一项全国多中心、随机、双盲、平行对照、Ⅲ期临床研究，旨在对比TH+吡咯替尼方案与TH方案在HER2+复发/转移性乳腺癌患者中的疗效与安全性。结果显示，TH+吡咯替尼组由研究者评估的中位无进展生存（mPFS）期达到24.3个月，由独立评审委员会（IRC）评估的mPFS期达到33.0个月（TH组均为10.4个月）。无论既往是否使用过H，TH+吡咯替尼组均可降低疾病复发风险，且吡咯替尼组安全性可耐受（PHILA研究允许应用洛哌丁胺进行二级预防）。PHILA研究证明大小分子双重抑制带来显著获益。

针对腹泻这一吡咯替尼常会导致的不良反应，CSCO专家组的教授们也进行了一些预防性研究。包括浙江省肿瘤医院王晓稼教授牵头的单臂Ⅱ期PANDORA研究，纳入了79例未经治疗的HER2+晚期乳腺癌患者接受吡咯替尼+多西他赛一线治疗，结果显示针对腹泻进行一级预防后≥3级腹泻发生率显著降低。我们中心（江苏省人民医院）也正在开展剂量递增是否能够降低三级腹泻发生率的IIT研究。

更新要点二：THP方案证据级别由1B调整为1A

更新理由：辅助HP经治患者，根据靶向获益程度选择一线治疗。

THP方案（以CLEOPATRA研究为代表）和THPy方案（以PHILA研究为代表）的一线治疗最佳方案之争目前缺少头对头的直接比较，通过间接比较或针对特定人群的真实世界研究，可能进一步评估优势人群和适宜方案。

更新要点一：T-DM1方案由Ⅰ级调整为Ⅱ级推荐，T-DXd由Ⅱ级调整为Ⅰ级推荐。

更新理由：基于DB系列研究、产品可及性。

DESTINY-Breast03研究探索了在HER2+晚期乳腺癌二线治疗中T-Dxd与T-DM1的头对头比较。研究结果显示，相比T-DM1，T-DXd显著延长PFS期和总生存（OS）期。安全性方面，T-DXd(56.4%）和T-DM1(51.7%）组之间≥3级治疗相关不良事件（TEAE）的发生率相似。

吡咯替尼+卡培他滨保持Ⅰ级推荐。

主要是基于解放军总医院江泽飞教授牵头的PHENIX研究和徐兵河院士牵头的PHOEBE研究；PHENIX研究结果显示在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉醇治疗的HER2+转移性乳腺癌女性患者中，吡咯替尼联合卡培他滨可延长mPFS期7.0个月（mPFS期：11.1个月对4.1个月）；PHOEBE研究结果显示与拉帕替尼+卡培他滨相比，吡咯替尼+卡培他滨显著延长mPFS期5.7个月（mPFS期：12.5个月对6.8个月）。证实了TKI药物治疗对这部分患者有较好的疗效。同时，吡咯替尼上市后开展的大样本真实世界研究也验证了吡咯替尼在临床实践中的疗效，包括中国医学科学院肿瘤医院单中心患者数据分析的长期随访结果进一步夯实了吡咯替尼在H治疗失败患者中的获益。复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授领衔的PICTURE研究也支持吡咯替尼对原发H原发耐药患者依然有效。

TKI治疗失败人群Ⅰ级推荐暂为空白，原因是暂无专门针对这部分人群的大型临床研究，没有强有力的循证医学证据。

基于现有研究的入组人群、小样本探索性研究、真实世界数据和临床经验对TKI治疗失败人群进行Ⅱ级推荐。目前指南中仍保留了HP+化疗方案的推荐，但既往研究提示HP+化疗方案PFS期不足5个月，这一方案确实不是优选。值得期待的是，部分在研ADC二线研究允许纳入TKI治疗失败的患者，江泽飞教授牵头的真实世界研究结果也显示，新型ADC延长TKI经治患者PFS期。新型ADC药物可以作为TKI治疗失败后的备选方案。

更新要点一：Il级推荐中T-DXd证据由2A调整为1A。

更新理由：基于临床需求、真实临床数据和HER2专家共识。

T-DXd相关研究纳入了一定比例TKI经治患者，DESTINY-Breast03研究中T-Dxd组患者有16%既往接受过TKI的治疗；后线DESTINY-Breast01研究纳入50.5%既往接受过TKI治疗的患者。

殷咏梅 教授

江苏省人民医院副院长，教授，主任医师，博士生导师

中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长

CSCO 乳腺癌专家委员会秘书长

CSCO 患者教育专家委员会主任委员

CSCO 智慧医疗专业委员会副主任委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CBCS）常务委员