撰稿：首都医科大学附属北京安贞医院 杜昕教授

糖尿病肾病（DKD）作为糖尿病最常见的微血管并发症之一，已成为我国慢性肾脏病（CKD）住院及新增血液透析的首要病因。面对日益沉重的疾病负担，如何有效延缓肾功能恶化、降低心血管事件风险，成为临床诊疗的核心挑战。近年来，新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）——非奈利酮，凭借其独特的抗炎、抗纤维化机制，在蛋白尿控制和心肾保护方面展现出显著优势。本文结合最新临床研究与真实世界证据，系统探讨非奈利酮在DKD管理中的价值与策略。

一、糖尿病肾病：不容忽视的疾病负担

 1. 我国糖尿病肾病流行病学现状

根据中国肾脏疾病数据网络（CK-NET）2025年报告，糖尿病肾病已成为我国CKD住院的主要病因。在2018年纳入的771,625例CKD住院患者中，DKD占比位居首位。全国血液净化病例信息登记系统（CNRDS）数据亦显示，DKD已成为我国新增血液透析的首位病因，超过高血压肾病和肾小球肾炎，成为终末期肾病（ESRD）的主要驱动因素。这一疾病谱转变对肾脏病学、内分泌学及心血管病学的多学科协作提出了更高要求。

2. 亚洲T2D相关CKD患者的“三高”特点

亚洲2型糖尿病（T2D）相关CKD患者具有独特的高风险特征。全球多中心横断面研究显示，亚洲T2D患者合并蛋白尿的比例显著高于其他地区。DEMAND研究的系统综述进一步证实，亚洲T2D患者ESRD发病率位居全球首位，达146/百万患者。2019年全球疾病负担（GBD）研究数据亦表明，亚洲T2D-CKD患者的死亡病例数居高不下。这三方面数据共同勾勒出亚洲T2D相关CKD患者的“三高”特征：高蛋白尿水平、高ESRD进展风险及高死亡风险。这一特征提示，针对亚洲人群的DKD管理需要更为积极的干预策略。

二、蛋白尿管理：心肾保护的基石

1. 蛋白尿的独立风险作用

大量证据表明，蛋白尿是肾功能恶化和心血管事件的独立风险因素。综述显示，与健康人群相比，UACR 30-300 mg/g的微量白蛋白尿患者，肾小球滤过率（GFR）下降风险增加约3倍；UACR >300 mg/g的大量白蛋白尿患者，GFR下降风险增加至5-10倍。SAVOR-TIMI 53试验中，2年主要心血管复合终点事件发生率随UACR升高而显著增加：UACR<10 mg/g组为3.9%，10-29 mg/g组为6.9%，30-300 mg/g组为9.2%，>300 mg/g组高达14.3%，证实蛋白尿水平与心血管风险呈正相关。

2. 蛋白尿改善作为临床替代终点

Heerspink等人于2026年发表于《Nature Medicine》的荟萃分析（纳入48项RCT，85,681例患者）显示，治疗组UACR每降低30%，临床终点风险平均降低19%，支持将白蛋白尿变化作为CKD临床试验的替代终点。此外，UACR分期改善可带来心肾风险阶梯式下降：大量蛋白尿改善至微量白蛋白尿，或进一步改善至正常范围，心肾风险均显著降低，为蛋白尿管理提供了明确的量化目标。

三、现有治疗方案的局限性与非奈利酮的机制优势

 1. 现有治疗的蛋白尿控制不足

尽管肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）已成为DKD标准治疗，蛋白尿控制仍不理想。一项纳入986例T2D伴蛋白尿（UPCR≥0.5 g/天）患者的研究显示，RASi治疗2年后近80%患者蛋白尿未有效控制。EMPA-REG OUTCOME事后分析显示，RASi±SGLT2i治疗12周后，64%患者蛋白尿降幅＜30%。RENAAL研究中，RASi治疗后ESKD发生率持续攀升；DAPA-CKD研究中，仍有相当比例患者发生心肾不良事件。上述表明现有治疗尚不能满足DKD患者蛋白尿强效控制的需求。

2. 非奈利酮：靶向MR过度活化的机制创新

盐皮质激素受体（MR）过度活化在DKD心肾靶器官损伤中发挥核心作用，可导致肾小球损伤（蛋白尿）、肾小管损伤、肾血流减少，以及心肌肥厚、心室重构、血管功能障碍等。非奈利酮作为新一代非甾体类MRA，能全面阻断MR过度活化，抑制炎症和纤维化。与传统的甾体类MRA相比，非奈利酮具有更高的受体选择性、更均衡的组织分布和更优的安全性，为DKD治疗提供了全新干预靶点。

四、非奈利酮临床研究证据：从蛋白尿到心肾终点

 1. 蛋白尿强效降低

非奈利酮在蛋白尿控制方面的疗效已在多项临床试验中得到验证。FIDELIO-DKD研究（纳入G3-4期患者）显示，非奈利酮治疗4个月后，UACR较基线降低31%；FIGARO-DKD研究（纳入G1-2期患者）显示，UACR降幅为32%；两项研究的汇总分析FIDELITY显示，整体降幅为32%。这一降幅在不同肾功能分期的患者中保持高度一致。

2. 肾脏与心血管终点获益

FIDELIO-DKD研究中，非奈利酮显著降低主要肾脏复合终点风险13%，次要肾脏复合终点风险14%。FIGARO-DKD研究中，非奈利酮降低主要心血管复合终点风险13%。FIDELITY汇总分析证实，非奈利酮显著降低主要心血管复合终点风险14%。亚组分析显示，在UACR≥300 mg/g的大量蛋白尿患者中，非奈利酮的心肾获益更为突出。

 3. 中国真实世界研究证据

非奈利酮在中国DKD患者中的疗效与安全性亦得到真实世界研究支持。大连医科大学附属第一医院开展的单中心回顾性研究显示，非奈利酮治疗6个月后，DKD合并大量蛋白尿患者UACR降低≥30%的比例高达68.42%，UPCR和UACR水平分别显著降低50.82%和45.34%。另一项单中心回顾性研究显示，在肾活检确诊的DKD患者中，非奈利酮剂量从10 mg/天调整至20 mg/天后，UACR进一步显著下降（从10 mg治疗后的-9.06%降至20 mg治疗后的-56.4%），且血钾水平未出现具有临床意义的波动。这些真实世界数据与临床试验结果高度一致，为中国DKD患者应用非奈利酮提供了有力的循证支持。

五、足量足程治疗：最大化临床获益的策略

1. 剂量依赖性疗效        

ARTS-DN IIb期研究显示，非奈利酮改善蛋白尿及蛋白尿达标率与剂量呈正相关性，20 mg每日一次组的UACR降幅和达标率均优于10 mg组。群体药代动力学/药效学分析进一步证实，与安慰剂相比，非奈利酮10 mg可使慢性eGFR斜率改善27.3%，而20 mg则改善36.9%。

2. 长期治疗的必要性

研究显示，非奈利酮20 mg治疗期间UACR持续下降，停药后1个月显著反弹。PK/PD模型显示，UACR疗效稳态时间为138天，需持续治疗方能实现最大化获益。FIDELITY事后分析证实，持续治疗对最大化临床获益至关重要，停药后心肾保护效应明显减弱，强调临床应避免过早停药。

3. 安全性可控，标准剂量可及

研究显示，非奈利酮平均使用剂量分别为15.1 mg和17.5 mg，大部分患者能够使用至20 mg标准剂量。两项III期研究中，非奈利酮严重不良事件发生率与安慰剂相当。FINE REAL研究中国队列中，40.6%患者起始剂量即为20 mg/天，显示20 mg标准剂量在中国临床实践中具有良好的可及性和耐受性。

六、临床管理策略：从启动到维持

1. 启动与剂量调整

根据说明书，启动治疗需血钾≤5.0 mmol/L、eGFR≥25 ml/min/1.73m²。起始剂量：eGFR≥60 ml/min/1.73m²者20 mg/天，eGFR<60者10 mg/天。治疗1个月后，如eGFR较基线降低≤30%且血钾≤4.8 mmol/L，可增至20 mg/天。治疗期间需常规监测血钾和eGFR，血钾>5.5 mmol/L时暂停，待≤5.0 mmol/L后以10 mg/天重启。

 2. 高钾血症管理策略

高钾血症是MRA类药物常见的不良反应，但通过积极管理可有效控制。在高钾血症高风险患者中需进行更频繁的血钾监测，包括基线eGFR水平低且血钾水平较高者、中度肝损伤患者、服用不利于钾排泄或增加钾离子浓度药物者。

KDIGO指南明确强调，高钾血症的治疗应优先于RASi或MRA的停药。若有必要短期停用RASi或MRA，建议在监测血钾水平的同时尽快重新使用。临床实践中，可通过联合使用噻嗪类或袢利尿剂、钾离子结合剂，以及调整饮食钾摄入等措施，在积极控制血钾水平的前提下，尽量避免非奈利酮减量或停药。这一“降钾保药”的策略有助于保障患者心肾保护的最大化。

3. 早期eGFR下降的管理

非奈利酮、RASi和SGLT2i均可引起治疗初期的eGFR下降，这种下降多为血流动力学变化，不代表真实的肾功能损伤。FIDELITY数据分析显示，治疗1个月后eGFR下降>10%的患者占25.1%，下降0-10%者占31.2%。各eGFR急性变化亚组中，非奈利酮的肾脏严重不良事件风险均低于安慰剂组。真实世界研究进一步表明，所有早期eGFR下降的患者均出现了eGFR斜率的改善，其中急性下降>10%组的eGFR斜率改善效果最为显著。这些发现提示，治疗初期应避免因eGFR下降而过早中断治疗。

为预防eGFR早期过度下降，建议采取以下措施：排查eGFR下降诱因，识别高危人群；如联用利尿剂，建议在启用新药前停用利尿剂1周；RASi、非奈利酮、SGLT2i联合治疗时，建议序贯治疗，待肾功能稳定后再加用另一药物；个体化按需使用一种药物后，至少间隔1-4周以达到血流动力学稳定后再加用另一药物，并监测血压、血钾、肾功能变化。

 4. 特殊人群与注意事项

双侧肾动脉狭窄或孤立性肾动脉狭窄患者，需停止使用RASi及非奈利酮。单侧肾动脉狭窄患者，应谨慎使用并密切监测肾功能变化。血容量不足易发人群（老年人、孕妇、贫血者等）以及存在血容量不足原因（大量出汗、呕吐腹泻、外伤手术出血等）的患者，需注意评估血容量状态。

七、结语与展望

糖尿病肾病作为CKD和ESRD的主要病因，蛋白尿应成为管理的核心靶点。非奈利酮凭借独特的抗炎、抗纤维化机制，在蛋白尿控制和心肾保护方面展现显著优势。临床证据表明，非奈利酮不仅显著降低蛋白尿，更能转化为肾脏和心血管硬终点的改善。足量（20 mg标准剂量）足程（持续治疗）是实现最大化临床获益的关键策略。通过规范监测、合理管理高钾血症和早期eGFR下降，非奈利酮具有良好的耐受性。未来，随着更多真实世界证据积累，非奈利酮在DKD综合管理中的地位将进一步明确。临床医生应在指南指导下，合理选择患者、规范启动治疗、优化剂量调整、坚持长期治疗，为T2D相关CKD患者提供更全面、更有效的心肾保护。