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神经综述：恶性高热研究进展

2023-01-01作者：论坛报沐雨资讯

非原创

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作者：重庆医科大学附属儿童医院麻醉科刘书婷，儿童发育疾病研究教育部重点实验室孙妮，儿科学重庆市重点实验室王颖，重庆市儿童发育重大疾病诊治与预防国际科技合作基地王寿勇

恶性高热（malignant hyperthermia，MH）是一种罕见的、常染色体连锁的遗传性肌肉系统疾病，由临床常用的卤素类吸入麻醉剂和去极化肌松剂（琥珀酰胆碱）所诱发，接受全身麻醉的患者中发病率为1/5000-1/100000。男女发病率比值为2.5-4.5。本文就MH的发病机制、诊断和治疗新进展进行综述。

发病机制

1.1 病理、生理机制

目前公认，MH属于肌肉系统的代谢性疾病，主要机制为在特异性药物触发下，骨骼肌细胞质中Ca²⁺浓度失控性升高，触发肌纤维持续强直性收缩，并随之出现产热量大量增加、组织缺氧、酸中毒及肌肉细胞坏死、弥漫性血管内凝血、心血管功能崩溃等表现。细胞质中Ca²⁺主要来源于肌浆网，系由于离子通道缺陷导致大量Ca²⁺从肌浆网释放所致。此外，钙池操纵的细胞外Ca²⁺内流也可能参与了MH的发作。有研究证实，MH患者在疾病非发作期，其骨骼肌细胞质中Ca²⁺水平也高于正常人，这可能暗示MH患者在正常情况下也可能存在较高的Ca²⁺跨膜背景流动。

1.2 分子机制

已经发现数种大分子与MH发作有关，（1）以兰尼定受体1（ryanodine receptor type1，RYR1））最为重要。RYR受体为Ca²⁺释放通道，大体上分为1、2、3型，分别位于骨骼肌、心肌和脑组织中。MH患者由于RYR1受体功能缺陷，在敏感药物触发下通道持续开放，大量Ca²⁺从肌浆网中流出，远远超过肌浆网上Ca²⁺泵的回收能力，导致肌纤维持续强烈收缩。（2）与MH发作有关的大分子物质是二氢吡啶类Ca²⁺通道（dihydropyridine receptor，DHPR）。DHPR位于肌肉细胞横管膜上，是一种电压门控型通道，与RYR1在空间和功能上存在紧密联系。在肌膜发生去极化时，跨膜电位迅速传导至横管膜，兴奋DHPR并最终引起RYR1受体开放，Ca²⁺从肌浆网流出。目前认为，50％-70％的MH是由RYR1和DHPR受体所介导的。（3）肌肉型烟碱乙酰胆碱受体（nicotine acetylcholine receptor，nAChR）被认为可能与琥珀胆碱触发的MH发作有关。nAChR为由5个亚基组成的多聚体配体门控型阳离子通道蛋白，允许K⁺、Na⁺、Ca²⁺等多种阳离子通过。在已有的文献报告中，单独由琥珀胆碱诱发的MH病例非常罕见，更多情况下，其可能通过兴奋nAChR，降低MH发作阈值而起作用。

1.3 基因机制

受体或离子通道功能异常主要受基因突变所控制。目前比较肯定的与MH发作有关的基因主要包括RYR1和CACNA1S基因。（1）RYR1基因：RYR1基因位于19q13.1-13.2，由160000个碱基对编码160个外显子。RYR1基因变异非常普遍，自1992年首次发现RYR1基因突变与MH发作之间的关系以来，目前已有超过300个突变位点获得证实，其中约50个与MH发作有关。多数突变位点位于MH/CCD1、2、3区（即所谓恶性高热/中央轴空病热点区域）。一项包含200个病例的多中心研究表明，半数以上的MH病例中检测到了RYR1基因突变，其中以1840C＞T、6617C＞T和6520G＞A出现频率相对较高。（2）CACNA1S基因：CACNA1S基因位于1q32，由93500个碱基对编码44个外显子，决定DHPR的α1亚单位氨基酸序列。与MH发作有关的基因突变位点为3333A＞G，导致α1亚单位上第1086位氨基酸残基由精氨酸改变为组氨酸。（3）有研究发现敲除编码小鼠内质网集钙蛋白（隐钙素）的CASQ1基因，可以诱导出类似MH的症状。但是，目前尚无证据表明CASQ1基因与人类MH发作有关。

临床表现

MH典型的临床表现为“一紧两高”，即肌肉强直、体温升高和呼吸末二氧化碳（PetCO₂）升高。肌肉紧张可表现为咬肌或全身肌肉紧张，可呈现典型的“铁板样”骨骼肌痉挛。体温可在短时间内快速上升至42℃以上，PetCO₂可达100mmHg以上。循环系统早期可表现为心率增快、心律失常、血压升高、发绀等，晚期可表现为循环崩溃和心搏骤停。辅助检查可发现高血K⁺、酸中毒、肌红蛋白、肌酸激酶、心肌酶谱等明显改变，早期即可出现DIC倾向。

但是，MH患者在临床表现上并无统一规律可循，在药物诱发因素、典型症状和实验室结果等方面均存在相当大的变异。近期，美国MH协会和欧洲MH协作组对登记在案的共计677例MH病例的总结表明，超过半数的MH病例由吸入麻醉药和琥珀酰胆碱共同触发，单纯由吸入麻醉药所诱发者占20％-40％，而单纯由琥珀酰胆碱诱发者仅有10余例。在吸入麻醉药中，接触氟烷后发作最快，其后依次是七氟烷、异氟烷和地氟烷，复合使用琥珀酰胆碱可进一步缩短MH发作时间。此外，仅有大约1/3的患者出现了咬肌痉挛症状，而且这部分患者多数使用了琥珀酰胆碱。

此外，MH虽然是一种常染色体连锁的显性遗传病，但其发作情况似乎还受到其他多种条件影响。研究表明，大约有半数的MH患者可以检测到明确的基因突变，同时有报告显示并非每一次接触触发药物，均导致MH发作。

诊断

3.1 临床诊断标准

除典型的临床表现外，还可通过氟烷收缩实验、咖啡因收缩实验和基因检测来对MH进行诊断。目前，临床上最常用的临床诊断标准为北美和欧洲采用的高热评分（clinical grading scale，CGS）。它根据性质将临床表现分为七大类，分别计分，每一大类仅计一个最高分。总计分在50分以上，临床可基本确诊为MH，35-50分，MH可能性很大，20-＜35分MH可能性较大，见表1。

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3.2 咖啡因-氟烷收缩试验（caffeine-halothane contracture test，CHCT）

CHCT是目前公认诊断MH的金标准，一般于局麻下取股外侧肌或股四头肌，暴露于系列浓度的咖啡因（0.5、1.0、2.0、4.0、8.0、32.0mmol/L）4min，或2％氟烷中10min，肌肉对2.0mmol/L咖啡因或3％氟烷的张力改变大于0.3、0.7g为阳性，诊断为MHS（Malignant Hyperthemia Susceptible），两者均为阴性诊断为MHN（Malignant Hyperthemia Non-susceptible），仅对两者之一阳性分别诊断为MHSc（MHS-Caffeine）或MHSh（MHS-Halothane）。

3.3 基因诊断

20世纪90年代，基因诊断即开始应用于MH的临床研究，其优势在于避免了有创的手术操作和风险，可提供术前预警信息，应用少量血液或组织标本就可完成检测。但是，如前所述，MH发病的关键基因RYR1存在众多突变位点，且有50％-70％的临床相关性，传统基于PCR技术的低通量基因诊断，用于寻找已知突变位点尚有困难，更不用说发现新的突变位点了。近年来，随着高通量、自动化基因测序技术的逐渐推广，对RYR1进行全基因测序从技术上讲已具有可行性，但其费用昂贵，且全基因测序用于临床存在一些伦理难题，测序中发现的无关突变基因可能涉及隐私问题。此外，由于MH存在明显的遗传异质性，即异常基因携带者在接触触发药物后并非必定发作MH，出现MH发作患者也并非必定能检测出异常基因，因此，即便基因诊断有所发现，临床上仍必须经CHCT来予以确定。因此，基因诊断作为MH诊断手段的临床价值尚有待于进一步开发。

3.4 微创代谢试验（minimal-invasive metabolic test，MIMT）

为降低CHCT试验存在创伤以及术后感染、出血等风险，Schuster等设计了MIMT。将特制半透膜微透析探头置入股外侧肌，经林格氏液1μL/min平衡灌流15min，向肌肉组织中注射4％氟烷大豆油溶液或80mmol/L咖啡因溶液200μL，15min后，收集透析液测定其乳酸浓度，若乳酸浓度大于2.8mmol/L（氟烷）或1.6mmol/L（咖啡因），即为阳性。与CHCT比较，MIMT创伤明显减轻，且微量氟烷和咖啡因局部注射也不构成诱发MH发作的危险，但该试验尚未经过大规模、多中心临床评估，目前尚不能替代CHCT作为MH的常规检测手段。

治疗

4.1 停止触发药物

使用一旦疑诊MH，应当立即停止琥珀酰胆碱和含氟吸入麻醉药的使用，采用其他静脉麻醉药物维持麻醉状态，并尽快结束手术操作。对吸入麻醉药诱发的MH，有条件者应更换全新麻醉机和呼吸回路，采用纯氧以正常通气量的2-4倍过度通气。但是，对于麻醉时间较长的患者，体内已有大量的吸入麻醉药蓄积，即使更换麻醉机和呼吸回路，也不能迅速使患者脱离接触吸入麻醉药，采用无重复吸入装置可能更为恰当。此外，有研究认为，在呼吸回路中接入活性炭吸附装置，可以在2min内将吸入麻醉药基本清除干净。

4.2 丹曲林（Dantrolene）治疗

丹曲林是特异性RYR1受体拮抗剂，是目前公认的治疗MH发作的特效药，它能够关闭RYR1受体的异常开放，迅速减少肌浆网释放Ca2+，从而终止MH发作。推荐首次剂量2mg/kg用蒸馏水稀释后静脉注射，每5分钟可重复，直至临床症状缓解，总量最高可达20mg/kg。但目前国内药监部门并未批准该药临床应用，少数医疗中心通过特殊渠道获得该药，在临床使用过程中，尚面临法律和伦理风险。

4.3 对症处理

对症处理主要包括快速降温、维持循环系统功能和内环境稳定，应当持续监测血气分析、电解质、磷酸肌酸激酶、肌红蛋白、心肌酶谱的动态变化，以评估病情进展和转归。在获得丹曲林困难的情况下，以物理降温为基础的综合对症支持措施极为重要，除常规体表降温外，还应当立即实施胃管、肛管和尿管置入，并同时以4℃生理盐水持续灌洗。在降温幅度方面，欧洲MH处理指南推荐的目标是38.5℃以下，但由于国内获得丹曲林困难，最好能将体温降至36℃以下。此外，早期就应当重视肾脏功能维护，积极补液和利尿，适当碱化尿液，预防肌红蛋白血症并发肾功能损害。

综上所述，MH是一种临床罕见的麻醉并发症，其发病机制尚不完全清楚，发作性质不规律，早期发现和积极采取应对措施，是成功处理的关键。

来源：重庆医学 2016年2月第45卷第6期

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