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本期导读
♡ 骨髓血管内皮细胞作为骨髓微环境的重要组分,对于造血调控和免疫稳态的维持发挥着重要作用。本团队前期通过多个临床疾病模型,确证了血管内皮细胞等骨髓微环境组分具有重要的造血调控作用,为血液疾病的发病机制及防治研究提供了新思路和新靶点。但是,骨髓血管内皮细胞的功能损伤是否参与了再生障碍性贫血(再障)的发生,以及修复受损的骨髓血管内皮细胞能否改善再障的造血衰竭和免疫失衡尚未见报道。
♡ 本研究整合小鼠模型、临床队列和体外实验首次揭示:骨髓血管内皮细胞数量和功能损伤参与了再障的发生,修复受损的骨髓血管内皮细胞能够改善造血衰竭、纠正免疫失衡,实现造血和免疫的双重调控,为再障患者提供了潜在的治疗新策略。
♡ 本研究得到了国家重点研发计划和国家自然科学基金等基金资助。
♡ 以Article形式发表于Science China Life Sciences 杂志。
揭示骨髓血管内皮细胞数量和功能损伤参与了再障的发生,为再障患者提供了潜在的治疗新策略
再生障碍性贫血(再障)是一种以骨髓衰竭和外周全血细胞减少为特征的严重危害人类生命健康的重大血液疾病,异常免疫攻击导致造血干细胞损伤和耗竭是再障已知发病机制,但仍有约三分之一患者免疫抑制治疗无效。
因此,再障的发病机制研究及其新型治疗策略的建立是亟待解决的重要临床科学问题。作为骨髓微环境的重要组分,动物研究发现骨髓血管内皮细胞在造血调控和免疫稳态维持中发挥着重要作用。
黄晓军教授、孔圆教授团队通过多个临床疾病模型,确证了血管内皮细胞等骨髓微环境组分具有重要的造血调控作用
北京大学人民医院、北京大学血液病研究所、国家血液系统疾病临床医学研究中心黄晓军教授、孔圆教授团队系列研究揭示,骨髓血管内皮细胞功能损伤参与了移植后造血重建不良、激素耐药型免疫性血小板减少症等多种血液疾病的发生,修复受损的骨髓血管内皮细胞能够促进造血修复。
因此,本团队通过多个临床疾病模型,确证了血管内皮细胞等骨髓微环境组分具有重要的造血调控作用,为血液疾病的发病机制及防治研究提供了新思路和新靶点(2013BBMT,2014BBMT,2015BMT,2016Blood,2018Blood,2018BJH,2019AJH,2019Blood Adv,2020 EbioMedicine,2021 STTT,2022BMC Med, 2022JTM,2022Haematologica等)。
但是,骨髓血管内皮细胞的功能损伤是否参与了再障的发生,以及修复受损的骨髓血管内皮细胞能否改善再障的造血衰竭和免疫失衡尚未见报道。
首次揭示骨髓血管内皮细胞的造血支持能力和免疫调节能力损伤参与了再生障碍性贫血的发生,修复骨髓功能异常的血管内皮细胞是再生障碍性贫血患者潜在的治疗新策略
近日,孔圆教授课题组在Science China Life Sciences杂志发表了题为“Repair of dysfunctional bone marrow endothelial cells alleviates aplastic anemia”的研究论文,首次揭示了骨髓血管内皮细胞的造血支持能力和免疫调节能力损伤参与了再生障碍性贫血的发生,修复骨髓功能异常的血管内皮细胞是再生障碍性贫血患者潜在的治疗新策略。
01
建立了经典的再障小鼠模型:发现再障小鼠骨髓血管内皮细胞数量减少且功能异常。当VE钙粘蛋白阻断抗体拮抗了骨髓血管内皮细胞的功能时,加重了再障小鼠的骨髓衰竭和免疫失衡;而内源性ROS清除剂N-乙酰半胱氨酸(N-acelyl-L-cysteine,NAC)治疗或外源性血管内皮细胞输注能够改善再障小鼠的造血衰竭和免疫失衡的恢复,提示骨髓血管内皮细胞功能损伤在再障小鼠发病和治疗中发挥着重要作用;
02
前瞻性临床配对研究:共纳入15名再障患者和30名年龄匹配的健康供者。与再障小鼠研究结果一致,我们发现再障患者的骨髓血管内皮细胞数量减少、功能明显损伤,主要表现为胞内ROS水平明显升高、细胞凋亡比例增加和血管生成能力下降。再障患者受损的骨髓血管内皮细胞的造血支持能力明显下降,调节T细胞更易向促炎表型分化。NAC可体外修复再障患者骨髓血管内皮细胞的功能损伤,提高骨髓血管内皮细胞的造血支持能力及其正向的免疫调节作用;
03
骨髓血管内皮细胞损伤机制的初步探讨:对再障患者的骨髓血管内皮细胞进行转录组测序,结果提示再障患者骨髓血管内皮细胞的ROS通路激活,免疫和造血相关通路富集,有力地支持了再障小鼠和体外实验的结果,即功能失调的骨髓血管内皮细胞参与了再障的发生。
研究者解析
骨髓血管内皮细胞是骨髓微环境中的重要组分,在支持造血和调节免疫方面发挥着关键作用。在本团队前期系列工作基础上。
本研究率先揭示了:①再障患者骨髓血管内皮细胞数量减少、造血支持能力和免疫调节功能损伤;②内源性或外源性修复骨髓血管内皮细胞的功能损伤能够改善再障小鼠的造血衰竭、纠正免疫失衡;③NAC可体外修复再障患者原代骨髓血管内皮细胞的功能损伤,促进骨髓血管内皮细胞的造血支持能力及其正向的免疫调节作用。
总之,本研究首次从骨髓微环境角度,揭示了再障的发病新机制,提供了潜在的治疗新策略,对于提高再障患者的临床疗效具有重要的临床转化应用价值。
孔圆 教授
通讯作者
教授,研究员,博士生导师
国家血液系统疾病临床医学研究中心
北京大学血液病研究所
北京大学人民医院
国家血液系统疾病临床医学研究中心 转化中心主任
造血干细胞移植北京市重点实验室副主任
唐菽谦 硕士研究生
第一作者
国家血液系统疾病临床医学研究中心
北京大学血液病研究所
北京大学人民医院
导师:孔圆教授
作为第一作者(含共同)发表SCI论文2篇。在第63届美国血液学年会和第十八届全国实验血液学学术会议口头报告。目前在加拿大多伦多大学攻读博士学位。
邢通 博士研究生
共同第一作者
国家血液系统疾病临床医学研究中心
北京大学血液病研究所
北京大学人民医院
北大清华生命科学联合中心
导师:黄晓军教授
副导师:孔圆教授
作为第一作者(含共同)发表SCI论文2篇。在中国病理生理学会实验血液学专委会血管生物学组2023年学术会议口头报告,2023年欧洲血液学年会海报交流。
撰稿:邢通、唐菽谦
编辑:韩子琦
校对:高伟豪
审核:胡利娟、孔圆
首发:“国家血液临床医学研究中心”微信公众号
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