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导语
对于治疗时间窗内的大血管闭塞性卒中患者，国内外指南均推荐首选桥接治疗。
缪中荣 教授
教授，主任医师，博士生导师
现任首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心介入神经病学科主任，北京市第十五届人民代表大会代表，享受国务院政府特殊津贴人员
国家健康科普专家库成员
中国卒中学会常务理事
中国卒中学会神经介入分会主任委员
中国科学技术协会全国神经介入脑血管病介入治疗学首席科学传播专家
急性缺血性卒中（AIS）治疗的关键在于尽早开始再灌注治疗，开通阻塞血管，挽救缺血半暗带，其中大血管闭塞（LVO）占缺血性脑卒中的28%~46%，这部分患者预后更差，具有高病死率、高致残率的特点[1]，成为最受关注的卒中患者人群。
随着研究进展，关于AIS-LVO患者在取栓前是否应该进行静脉溶栓成为近年来卒中治疗的热点和争议点，因此近年来国际上开展了多项目的为验证直接取栓非劣于桥接治疗的大型RCT研究，最终给出的答案可能会改写AIS急诊救治流程。
6项非劣效RCT研究结果公布，是“单打独斗”还是“协同作战”？
2020年及2021年，DIRECT-MT、DEVT研究结果相继发布，这是两项来自中国的前瞻性、多中心、随机对照试验。最终两项研究结果均显示直接取栓组患者术后90d功能预后结局不劣于桥接治疗[2,3]。
但2021年发布于日本的SKIP研究和欧洲的MR CLEAN-NO IV研究却得出了不同的结论。这是两项多中心、随机、开放标签试验，研究结果显示两组患者90d mRS评分无显著差异，非劣效性假设不成立[4,5]。试验结果的不一致可能来自于人种的差异、卒中病因和研究设计等原因，也提示需要积累更多循证医学证据。2022年DIRECT-SAFE研究结果发布，这是一项国际性、前瞻性、多中心、随机、开放标签、终点盲法试验，研究对象来自澳大利亚、新西兰、中国和越南的25家医院，研究结果并未发现直接取栓与桥接治疗相比的非劣效性[6]。同年在欧洲和加拿大进行的多中心、随机、开放、盲法试验SWIFT DIRECT结果发布，同样未能证明直接取栓非劣于桥接治疗[7]。
表1. 6项RCT研究结果汇总
为了向最终临床决策提供更有力的证据支持，以上6项RCT的研究成员组成了IRIS联盟（Improving Reperfusion strategies in Ischemic Stroke collaborators），汇总所有患者个体数据后进行荟萃分析，初步结果在刚结束的国际卒中大会（ISC 2023）上发布[8]。
图1. 基于6项RCT研究数据的荟萃分析结果初步发布在ISC2023大会上
最终结果显示直接取栓组和桥接治疗组的90d mRS评分无显著差异（acOR=0.89, 95%CI 0.76~1.04），非劣效性界值设定为0.82，因此未能证明直接取栓非劣于桥接治疗。
图2. 直接取栓组vs桥接治疗组 90d mRS评分对比
上述研究给我们带来哪些启示？
2015年以MR CLEAN为代表的五项RCT研究（MR CLEAN、SWIFT PRIME、EXTEND-IA、ESCAPE、REVASCAT）证实[9-13]，对于前循环大动脉闭塞的患者，在静脉溶栓的基础上进行动脉取栓可以显著改善患者的临床结局。对于AIS-LVO患者，静脉溶栓可能提高早期再通率，降低血栓负荷，同时溶栓药物可以对动脉取栓产生的血栓碎片起到再通作用[14]。早期静脉溶栓可使栓子变软，从而有利于机械取栓，减少取栓次数及操作时间[15]。而基于上述6项RCT研究的荟萃分析显示，桥接治疗较直接取栓有提高成功再灌注率的趋势[8]。
图3. 直接取栓组vs桥接治疗组90d功能结局、功能独立、成功再灌注及早期再通等指标对比
出现争议的原因之一在于有人认为取栓前应用静脉溶栓可能会延长再灌注治疗时间，从而影响预后，但DEVT研究显示两组从入院到穿刺时间无统计学差异，SKIP研究显示两组从随机分组到穿刺时间无统计学差异。其余研究在操作时间上并未对两组进行统计学比较，但可以看出，桥接治疗并未对穿刺或成功再通造成明显延迟。
表2. 6项RCT研究操作时间汇总
同时有学者认为，桥接治疗可能导致颅内出血发生率增加[16]，但上述6项研究显示桥接治疗并未增加症状性颅内出血（sICH）的发生率。最终荟萃分析结果也显示两组间的sICH并无统计学差异[8]。
图4. 直接取栓组vs桥接治疗组ICH概率对比
DIRECT-SAFE研究中预先指定的亚组分析结果显示，亚洲人群可能从桥接治疗中获益，提示未来开展研究时也许应基于人种差异设定亚组分析，以便更好地指导不同地区的临床医生进行决策。
图5. DIRECT-SAFE研究中总体人群及预先指定的亚洲人群亚组 术后90d mRS评分患者比例
2019年《美国急性缺血性脑卒中患者早期管理指南》推荐适合阿替普酶静脉溶栓的患者，即使考虑行机械栓治疗，也应先给予阿替普酶静脉溶栓治疗（IA）[17]。2019年《中国脑血管病临床管理指南》推荐有血管内治疗指征的患者应尽快实施治疗。当符合静脉阿替普酶溶栓标准时，应首先进行静脉溶栓治疗，同时桥接机械取栓治疗（IA）[18]。
但随着血管内治疗时代的到来，AIS-LVO患者在动脉取栓前是否应该进行静脉溶栓存在争议，围绕这一问题近年来国际上开展了多项RCT研究，最终结论存在差异，其中大多数研究未能证明直接取栓非劣于桥接治疗，桥接治疗并未延长再通时间，也未增加sICH发生概率，并且桥接治疗可以提高成功再灌注率。基于这些RCT研究开展的荟萃分析表明直接取栓非劣于桥接治疗的假设并不成立。进一步探索AIS-LVO人群的最佳血管内治疗方案值得关注，但近期公布的研究数据并未能突破并改写指南推荐，因此目前对于AIS-LVO人群仍应遵循指南首选桥接治疗。
参考文献
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[8]Manon Kappelhof. Presented at 2023 ISC. Presentation Number 5748 - Value of Intravenous Thrombolysis in Endovascular Treatment: Individual Participant Data Meta-Analysis of Six Rrandomized Trials.https://isc23.heart.org/live-stream/37819988/Late-Breaking-Science-Oral-Abstracts-II
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[18]中国脑血管病临床管理指南. 中国卒中杂志, 2019, v.14(07):85-102.
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