壹生资讯-骨舞健言 | 霍亚南教授：洞察现状，面向未来，慢性肾脏病矿物质与骨异常（CKD-MBD）诊疗进展重磅解读

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骨舞健言 | 霍亚南教授：洞察现状，面向未来，慢性肾脏病矿物质与骨异常（CKD-MBD）诊疗进展重磅解读

2024-02-20作者：Medical Editor-G资讯

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金龙送福龙行龘龘

HAPPY NEW YEAR

慢性肾脏病（CKD）是一个全球性的健康问题，中国成人CKD患病率已超过10%。慢性肾脏病矿物质与骨异常（CKD-MBD）是CKD的严重并发症，主要表现为钙磷代谢异常、继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）、骨骼成分与结构改变和血管及软组织钙化是CKD患者致残、致死等不良结局的重要原因之一，但目前CKD-MBD诊疗上还有很多亟待解决的问题，如CKD-MBD知晓率低、检查和监测不合理、治疗不规范、治疗达标率低等^[1]。

值此契机，由中国医学论坛报重磅打造的第二季“骨舞健言”系列学术访谈项目正式开启，该项目将邀请各位临床专家，围绕骨质疏松症诊疗和骨矿盐疾病及相关疾病领域的国内外学术会议、重磅研究结果、最新指南共识、临床诊疗心得等内容进行分享与点评。

首期，我们非常荣幸地特邀中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会常务委员、江西省人民医院内分泌主任霍亚南教授对慢性肾脏病矿物质与骨异常CKD-MBD诊疗进展进行解读和分享。现将访谈内容整理如下：

霍亚南教授

江西省人民医院

主任医师、教授、博士生导师

中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会常务委员

中国医师协会内分泌代谢科医师分会全国委员

江西省医师协会内分泌代谢科医师分会会长

中华医学会内分泌分会骨代谢学组委员

江西省骨质疏松医学领先学科学科带头人

江西省医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会首任主委

江西省保健学会骨质疏松和骨病分会主任委员

《中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志》编委

江西省女科技工作者协会会长

江西省医师协会第二届理事会副会长

江西省医学会理事会常务理事

主持参与国家、省部级课题20余项，在国内外期刊发表专业论文80余篇，荣获省科技进步奖、全国三八红旗手

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慢性肾脏病矿物质与骨异常(CKD-MBD)是CKD的严重并发症，是CKD患者致残、致死等不良结局的重要原因之一，国内外各个肾脏病组织相继制订了一系列指南用于规范CKD-MBD的诊断和治疗。可否请您简要介绍下目前CKD-MBD临床管理现状？

霍亚南教授：慢性肾脏病矿物质和骨疾病发生和进展的具体机制尚不完全明确，其经典的发病机制被认为是随着肾小球滤过率下降，肾脏对磷酸盐排泄减少，同时维生素D活化受阻导致活性维生素D和Klotho蛋白水平下降，导致机体排磷因子FGF-23及全段甲状旁腺激素（iPTH）水平代偿性升高以维持血钙、血磷水平稳定，但由此引起骨代谢异常、异位钙化等病理生理学改变。CKD-MBD高发人群为CKD 3a~5D期患者及肾移植患者，及时准确监测和控制生化水平极为重要。

然而，不同地区的经济水平、治疗模式及医保政策决定了CKD-MBD管理模式、控制目标和水平不统一。透析结局和实践模式研究（DOPPS）中一项对比世界上不同地区间血液透析（HD）治疗模式的前瞻性列队研究（其中包括来自中国的1186例血液透析患者）提示，我国高磷血症、低钙血症及血iPTH>600 ng/L的患者比例均明显高于其他地区。2022年的一项纳入四川省7053例HD患者的横断面调查研究显示，血磷达标率仅为24.3%，而血磷、血钙和iPTH综合达标率仅为7.5%^[2]。由此观之，我国CKD-MBD管理现状存在较大的提升空间，相信临床实践水平的进步与多学科诊疗合作（MDT）的加强可助力广大CKD-MBD患者实现钙、磷达标，为其取得更好地预后结局带来切实保障。

结合前面您对疾病管理现状介绍，我们了解到对于CKD-MBD患者，矿物质和骨代谢长程达标管理极为重要，可否请您结合最新的研究成果，给广大医师同道进一步分享CKD-MBD重要诊疗措施及最新诊疗进展？

霍亚南教授：对于这类患者，优化临床诊疗措施改善其预后结局，需重点关注以下四点：

重视生化指标的监测和管理

对于CKD 3~5D期患者，可根据血清钙、磷、碱性磷酸酶（ALP）、iPTH和25(OH)D水平是否异常及其严重程度，以及CKD进展速度来决定监测频率。建议合理的监测频率如下：

表1 CKD各期MBD相关生化指标监测频率^[1]

重视继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）的诊治

改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）推荐维持性HD患者iPTH控制的靶目标为正常上限的2～9倍（约130~600 pg/ml），但不同国家也有不同认识，如日本设定了更低的iPTH靶目标范围。此外，既往来自欧洲质量研究数据（6个欧洲国家、1294名CKD患者eGFR<20mL/min/1.73 m²）表明，CKD-MBD在老年非透析晚期CKD患者中非常常见（基线时CKD-MBD的患病率高达94%），但非透析CKD患者的iPTH目标值国内外尚无定论。在SHPT治疗方面，活性维生素D制剂及拟钙剂是主要药物，其中，活性维生素D及其类似物主要有阿法骨化醇、骨化三醇、帕立骨化醇、艾地骨化醇*等，其不仅能够抑制iPTH分泌，而且在预防骨量流失和降低骨折发生率方面也具有优势。不过，该类药物可导致血钙和血磷升高，因此应用时需注意监测血钙和血磷水平。此外，药物控制效果不佳或合并较大腺瘤增生的严重SHPT患者可采用甲状旁腺切除术，其中HD患者、腺瘤直径大于1cm或iPTH水平持续大于800pg/ml患者可根据实际情况采取甲状旁腺全切术治疗^[2]。

表2 我国干预SHPT及高磷血症的注册临床试验^[2]

重视肾性骨病的管理和治疗

总体来看，肾性骨病的发病机制复杂、临床表现多样，骨活检作为诊断金标准却难以实施，临床中尚缺乏方便、准确、易操作的评价骨转换的指标，因此，对骨转换生物标志物的探索已成为本领域的热点之一。与此同时，针对CKD相关骨质疏松的治疗方案也亟待深入研究并解决，一项共计纳入1396976例CKD患者（包含464978例3a～5D期患者）关于骨折风险的系统回顾和荟萃分析研究显示，与普通人群相比，CKD 3a～5D期患者的非椎体骨折风险增加47%，髋部骨折风险随着肾小球滤过率下降而逐渐增加^[3]。从治疗角度看，尽管目前已经开发了一系列治疗骨质疏松症的药物，并在CKD 1~3期患者被验证是安全有效的，但对于CKD 4~5D期患者，其骨折风险增加，相关大型临床试验较少，不过钙和维生素D仍是用于预防骨折的较为良好的治疗选择。其他抗骨质疏松药物如双膦酸盐、地舒单抗以及罗莫佐单抗等各有利弊，在临床应用需根据患者综合情况进行整体评估^[4]。

表3 CKD 4-5D患者骨质疏松药物治疗的优缺点^[4]

重视血管钙化的评估和防治

CKD-MBD预防和治疗的核心要素包括降低高血磷、维持正常血钙以及控制SHPT。2019中国CKD-MBD管理指南推荐应从CKD 1期着手，至少应从CKD 3a期开始对患者进行血管钙化的筛查和监测。当CKD 3~5D期患者合并存在血管和(或)心脏瓣膜钙化时，建议将其心血管疾病风险列为最高级别^[1]。

另外聚焦在CKD-MBD研究进展来看，大型临床试验结果较少，主要是聚焦CKD-MBD机制以及病理生理过程总结探索。最新综述^[5]指出，传统的CKD-MBD认知模式不断在更新转换，来自骨免疫学和骨微生物学的新证据指出肠道生态失调和免疫细胞功能障碍已成为CKD-MBD所致骨质流失和血管钙化的重要和靶向驱动因素。另外，性类固醇剥夺和甲状旁腺功能亢进促进肠道辅助T细胞17向骨髓运输，后者在骨髓中释放IL-17并引发一系列反应，最终导致骨质流失。相信后续基础探究成果的不断涌现会为临床实践带来更多的启发与指导。

图1 CKD-MBD发病机制的模式转变^[5]

CKD-MBD疾病管理不断深入和精细，离不开医药同辈的不断努力，结合之前您提到的最新研究进展成果，您认为未来在CKD-MBD诊疗上有哪些潜力方向可以进一步去挖掘？

霍亚南教授：正如上文所述，基础研究为临床研究或实践提供了宝贵的数据资料，相信随着研究不断深入，CKD-MBD疾病的综合管理流程可以逐步系统化、规范化，在此基础上，凝聚骨科、肾内科、心内科、内分泌科等多学科的力量，可为改善患者的更佳预后结局提供重要支撑。

与此同时，对于CKD-MBD患者诊疗的未来方向，我们应更加注意一类特殊人群——肾移植受者（KTRs），由于其术前可能伴有存在钙、磷代谢紊乱、SPHT以及骨代谢的异常，加之免疫抑制剂、糖皮质激素的应用与未能完全恢复的肾功能的影响，几乎所有KTRs都会直面不同程度甚至更为复杂的骨病问题，然而相关诊疗评估的标准化流程尚未建立，亟待逐步开拓与进一步挖掘。一篇聚焦KTRs的综述^[6]提示，KTRs在移植后，骨疾病可能仍然存在，并进展为不同类型的CKD-MBD。从数据来看，根据KTRs性别或DEXA测量部位的不同，可能有高达44%的患者出现骨质疏松症，更长期随访的结果显示，在移植后的前3年内骨折风险增加了约30%，在接受肾移植后的5年内，高达25%的患者出现骨折，凸显了骨健康保护的重要意义。此外，结合本人既往经验来看，若KTRs的代谢紊乱状态（高钙血症、SHPT）未能及时纠正，不仅会导致骨健康受损，甚至可能会对移植肾功能造成严重影响。因此，对于KTRs，确认MBD影响因素以开展有针对性的治疗干预意义重大。

近些年来，越来越多的CKD终末期受者接受了肾脏移植手术，相应MBD问题也就变得更为突出，但国内外对术后肾性骨病的发生机制仍未研究清楚，术后受者的诊断、防治也并未达成共识，因此后续还需要进一步的研究证据去指导真实世界KTRs的长期管理，助力CKD患者延长生命周期、改善生活质量并获得更佳预后结局。

*艾地骨化醇目前在中国获批的适应症为治疗绝经后女性骨质疏松症。

参考文献：

[1]中国慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指南概要[J].肾脏病与透析肾移植杂志,2019,28(01):52-57.

[2]姚兰,王沛.慢性肾脏病矿物质和骨异常研究进展[J].中华肾脏病杂志, 2023, 39(11):867-871.

[3]Vilaca T,et al. Risks of Hip and nonvertebral fractures in patients with CKD G3a-G5D: a systematic review and meta-analysis [J]. Am J Kidney Dis,2020, 76(4): 521-532.

[4]Yoon SH,et,al.A parathyroid hormone/salt-inducible kinase signaling axis controls renal vitamin D activation and organismal calcium homeostasis. J Clin Invest. 2023 May 1;133(9):e163627.

[5]Evenepoel P,et,al. Inflammation and gut dysbiosis as drivers of CKD-MBD. Nat Rev Nephrol. 2023 Oct;19(10):646-657.

[6]Bellorin-Font E,et,al. Bone Disease in Chronic Kidney Disease and Kidney Transplant. Nutrients. 2022 Dec 29;15(1):167.