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成果名称：失调的皮脂-微生物代谢产物-IL-33轴引发特应性皮炎的皮肤炎症
发表期刊：《实验医学杂志》[Journal of Experimental Medicine，IF（2022）：15.3]
通讯作者：李巍
主要作者单位：复旦大学附属华山医院
特应性皮炎 (atopic dermatitis, AD) 以前被称为湿疹，是最常见的慢性炎症性皮肤病，终生患病率高达20%，以瘙痒、湿疹样皮炎和皮肤干燥为主要表现，治疗困难，机制不清。皮肤菌群紊乱与AD发病密切相关，但菌群紊乱是皮肤炎症的原因还是结果一直存在争议。有研究显示AD儿童的皮肤菌群紊乱早于皮肤炎症（1,2），提示皮肤菌群生态的失调很可能是皮肤炎症和屏障损伤的原因。然而，什么原因导致了AD患者的皮肤菌群紊乱以及之后皮肤炎症的发生发展机制仍不清楚。
皮肤的毛囊皮脂腺单位是影响皮肤菌群组成和分布的关键因素（3-5），亲脂性菌如棒状杆菌属和丙酸杆菌属的丰度与皮脂腺脂质的水平显著相关。与健康人相比，AD患者的皮脂腺萎缩、皮脂分泌水平降低，促进了患者的皮肤水合程度降低和屏障功能受损（6-8）。李巍/姚煦课题组前期研究发现AD患者皮肤菌群中痤疮丙酸杆菌丰度显著降低、脂质相关代谢如脂肪酸的合成和代谢异常（9），提示异常的皮脂腺-皮肤菌群轴可能在AD发病中发挥了至关重要的作用。
皮肤表面的皮脂为皮肤菌群脂质代谢提供了底物，产生代谢产物短链脂肪酸 (short chain fatty acids, SCFA)，但以往没有研究报告皮肤表面SCFAs的含量。在该项研究中，研究人员利用液相色谱-串联质谱技术（LC-MS/MS）发现皮肤表面的丙酸含量显著高于其他 SCFA，并且丙酸在AD患者皮肤表面的含量显著低于健康人，与AD患者的皮脂减少相一致。研究者进一步发现外用丙酸减轻了AD小鼠模型的皮肤炎症，AD炎症重要始动因子IL-33的表达量在丙酸作用后的皮损中显著降低，IL-33敲除小鼠和ST2敲除小鼠中外用丙酸没有观察到AD样炎症的减轻。这些结果表明丙酸可能通过抑制IL-33的表达来减轻AD炎症。
接下来研究者在体外培养人原代角质形成细胞（keratinocyte, KC），发现丙酸以剂量依赖的方式抑制静息状态下或Th2炎症环境下培养的KC产生IL-33。沉默特异基因表达后发现丙酸通过抑制组蛋白去乙酰化酶HDAC2和HDAC3来抑制KC中IL-33的表达。结合IL-33启动子的转录因子预测以及丙酸作用于KC的RNA-seq差异基因表达结果，研究者发现芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor, AhR）可能是丙酸作用于IL-33的关键转录因子：丙酸通过抑制HDAC2/3促进AhR的表达，同时也作为AhR的配体结合并激动AhR的核内移，AhR入核后结合IL-33启动子对IL-33的表达起负向调控作用。
另外，研究者发现皮脂腺脂质产生减少的 Cidea 基因敲除小鼠皮肤表面SCFAs含量降低，且可以自发产生AD样皮炎，通过外用丙酸治疗可改善皮炎。进而，在一项小规模的临床试验中，研究者发现局部外用丙酸可减轻AD患者的皮肤炎症和瘙痒评分。
综上所述，该研究首次揭示了“皮脂腺脂质-菌群代谢产物-IL-33”轴的失调可能是AD皮肤炎症的始动因素，为探索防治AD的新策略提供了重要思路。
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