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患儿男，1月28天，孕33周+3早产，主因“发现白细胞升高5周余，间断发热伴咳嗽流涕2周”入院，完善血浆CMV-DNA示9.54×10² copies/ml，血巨细胞IgM、IgG均阳性，生化示AST、γ-GGT及直接胆红素升高，腹部超声示肝大，实质回声粗糙。故诊断巨细胞病毒肝炎。同时患儿脑脊液二代测序检出巨细胞病毒序列数7，双肺可见间实质病变，考虑合并巨细胞病毒脑炎及肺炎，入院后予更昔洛韦静点抗病毒治疗，病情好转。

一、概述

人巨细胞病毒（human cytomegalovirus，HCMV），为人疱疹病毒5型（human herpes virus 5，HHV-5），其感染在我国极其广泛，一般人群HCMV抗体阳性率为86％～96％，孕妇95％左右，婴幼儿期为60％～80％，原发感染多发生于婴幼儿时期。HCMV具有潜伏-活化的生物学特性，一旦感染，将持续终生。虽然HCMV是弱致病因子，对免疫功能正常个体并不具有明显致病性，绝大多数表现为无症状性感染；但是，HCMV是引起病理性和生理性免疫低下人群，包括发育性免疫缺陷的胎儿和新生儿发生疾病的常见病原，亦是导致艾滋病和器官、骨髓移植患者严重疾病和增加病死率的重要病因之一。巨细胞病毒可以导致肝脏损害，对于婴儿胆汁淤积性肝病和肝功能异常病例，临床常规检测巨细胞病毒阳性检出率高。

二、流行病学与传播

HCMV感染普遍存在，血清流行病学调查显示其感染率与年龄、地域、文化、社会经济状态以及子女抚养方式有关。全球成年人群中的血清阳性率为40％～100％，非洲及亚洲的发展中国家阳性率最高。大多数原发性HCMV感染发生于婴幼儿期。我国是HCMV感染的高发地区之一，来自中国温州地区的数据显示，14岁以下儿童IgG阳性率为83％，其中28天以下年龄组高达98.1％，提示了我国孕产妇的高感染率。

唾液腺和肾脏是HCMV的主要排毒器官，除唾液、尿液之外，血液、生殖道分泌物、泪液、移植器官、乳汁等都可成为病毒传播的媒介。儿童的HCMV原发感染常来源于经胎盘的母婴传播，或者出生时被带病毒的产道感染，或者出生后经母乳喂养或生活密切接触传播。

三、致病性        

HCMV具有广泛的细胞嗜性:① 上皮细胞、内皮细胞和成纤维细胞是主要靶细胞；② 外周血白细胞是易感细胞；③ 特殊实质细胞如脑和视网膜的神经细胞、胃肠道平滑肌细胞和肝细胞也能被感染，在某些情况下可导致有致病意义的细胞病变。

HCMV的组织嗜性与宿主年龄和免疫状况密切相关：在胎儿和新生儿期，神经细胞和唾液腺对HCMV最为敏感；在免疫正常的年长儿和成人中，无论是原发感染还是再发感染，病毒多局限于唾液腺和肾脏，少数原发症状性感染可累及淋巴细胞；在免疫抑制个体，肺部最常被侵及，并常造成广泛组织器官的播散性感染。肝脏中的肝细胞、胆管上皮细胞亦可被HCMV感染，因此，HCMV肝炎往往是全身感染表现的一部分。

图1  HCMV感染后免疫系统的调节

四、临床表现 

按照原发感染的时间不同，HCMV感染分为3种类型，胎儿期至生后2周感染，称为先天性HCMV感染，可出现血小板减少性紫癜、肝脾肿大，甚至小头畸形、脑室周围钙化、听力受损等产重症状。围生期感染（生后3～12周）和生后感染（12周之后）出现显性症状的比例明显降低，预后明显好于先天性感染，但仍可能有HCMV肺炎、HCMV肝炎等临床表现。其中HCMV肝炎多见于婴幼儿期原发感染者，可呈黄疸型或无黄疸型或亚临床型。有轻至中度肝大和质地改变，常伴脾大；黄疸型常有不同程度胆汁淤积；血清肝酶轻至中度升高。轻症有自愈性。另外，HCMV肝炎在肝移植受者中常与急性排斥反应同时存在，以持续发热，肝酶升高，高胆红素血症和肝衰竭为特征。

五、诊断及疾病评估

儿童HCMV肝炎常发生于婴儿期（含新生儿期），出现肝脏的病理体征（肝脏肿大／肝脏质地异常），伴或不伴血清转氨酶／血清胆红素增高，实验室检查证明有活动性HCMV感染的证据，并排除其他引起肝脏损伤的病因，在上述基础上如果肝组织活检找到病毒包涵体达确诊水平。多项研究表明，HCMV感染性强、致病力弱，虽然HCMV感染容易累及肝脏，但肝损害大多不重，预后良好。对于HCMV肝炎患者，首先应积极评估机体免疫状态，界定其可能存在的免疫功能低下或缺陷，其次：对于婴儿，尤其是新生儿感染者，还应详细询问出生史、喂养史、生长发育情况等全面的病史；第三、要关注除肝功能之外其他脏器受累的表现，例如血小板减少等血液系统改变、小头畸形／听力受损等神经系统表现，从而制定最适宜的诊疗方案。

六、治疗及疗效评估          

HCMV肝炎是否治疗，首先需要评估机体的免疫状态，器官移植等免疫低下人群需要在移植后严密监测血HCMV DNA，及时启动抗病毒治疗，对于高危因素者还可行预防治疗或抢先治疗。对于早产／低出生体重／先天性HCMV感染，需积极进行评估，尤其是听力的评估。

研究显示，75％的先天性HCMV感染婴儿仅根据新生儿听力筛查异常而发现，经评估有HCMV肺炎或神经系统受累，建议进行足量足疗程的抗病毒治疗。而足月正常出生体重的婴儿生后感染HCMV，大多不需抗病毒治疗。药物以更昔洛韦针剂为一线选择，缬更昔洛韦可以作为出院后的序贯治疗，避免患儿长期反复静脉穿刺的痛苦。治疗前评估肾功能，根据肾小球滤过率选择合适的剂量，治疗中评估和监测患儿的血常规、肝肾功能和病毒载量，及时发现药物的不良反应和耐药情况，并进行处理和干预、更昔洛韦耐药者，可考虑采用膦甲酸治疗，近年来又有马立巴韦、乐特莫韦等新一代抗病毒药物陆续问世。

疗效评估分为临床评估及病毒学评估。其中临床评估为HCMV疾病的症状、体征和脏器功能改善。病毒学评估是病毒特异性抗原和病毒滴度定量分析。监测血清或血浆或全血HCMV DNA载量动态变化可用于确定抗病毒疗效和进一步鉴定耐药毒株。由于患儿症状缓解后尿液和唾液中HCMV DNA可长时间内持续存在，故这些样本的病毒DNA检测不宜用于评估抗病毒疗效。

作者：张格格、郝然

本文转发自BCH儿童感染

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