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近期，《中国医学论坛报》特邀吴一龙教授立足小细胞肺癌（SCLC）免疫治疗现状，分享近年来重要研究进展，畅谈优化管理策略，展望未来发展方向，指导临床实践。
纵横探索，大有作为
免疫治疗为SCLC带来生存突破
肺癌是全球范围内发病率和死亡率高居首位的恶性肿瘤，患者疾病负担沉重[1,2]。其中，SCLC侵袭性强、易早期转移，70% 患者初诊时已为广泛期[3]，预后较差。既往依托泊苷联合铂类的一线标准化疗方案仅为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者仅带来8~10个月的中位总生存期（OS）[4]，远远无法满足广大患者的治疗需求，临床亟需更为高效的抗肿瘤治疗策略以期改善预后。
近年来，免疫检查点抑制剂的快速发展为SCLC领域带来突破。聚焦ES-SCLC患者的一线治疗，IMpower133研究[5]和CASPIAN研究[6]结果证实，对比单纯化疗，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗和度伐利尤单抗分别联合化疗可提升2~2.4个月的中位OS。伴随两款PD-L1抑制剂获批适应证，免疫联合化疗成为ES-SCLC一线标准治疗方案。此外，CAPSTONE-1研究[7]证实我国自主研发的PD-L1抑制剂阿得贝利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC亦可带来生存改善。而在免疫联合治疗方面，ETER701研究[8]证实，对比安慰剂+EC，新型PD-L1抑制剂贝莫苏拜单抗+安罗替尼+EC的一线联合用药模式可进一步提升ES-SCLC患者的中位OS。
PD-1抑制剂在ES-SCLC一线治疗领域同样开展积极探索。其中，ASTRUM-005研究证实斯鲁利单抗联合依托泊苷和卡铂（EC）一线治疗ES-SCLC可带来生存突破，其中位OS长达15.8个月，较单纯化疗提升4.7个月[9]。此后，多款PD-1抑制剂在ES-SCLC领域的探索研究（RATIONALE-312研究、EXTENTORCH研究）同样取得阳性结果[11,12]。
着眼于免疫治疗前移至局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）领域的探索，ADRIATIC研究[13]首次证实在完成同步放化疗后接受度伐利尤单抗巩固治疗可显著改善LS-SCLC的中位无进展生存期（PFS）和OS，有望成为更早期患者的治疗希望。同时，探索免疫治疗联合同步放化疗用于LS-SCLC疗效和安全性的多项临床研究亦在积极开展。可以看到，SCLC现已全面迈进免疫治疗时代，相信未来相关研究结果的公布将为SCLC临床实践带来了更多循证医学证据和治疗选择。
指南引领，综合决策
ES-SCLC患者有望实现最佳获益
基于ES-SCLC常见累及脑、骨骼、肝脏、肾上腺等肺外器官，多数患者初诊时整体状态较差，治疗耐受性不佳。综合评估患者年龄、体能状态、器官功能及合并症等多方面因素对于ES-SCLC患者的药物选择至关重要，可避免治疗过度或不足。
同时，随着多款免疫检查点抑制剂的获批上市，免疫联合化疗作为标准治疗方案，重塑了ES-SCLC一线治疗格局。在真实世界的临床实践中，如何进行ES-SCLC一线免疫联合化疗方案的优化选择成为医患双方共同关注和思考的问题。2024年《CSCO小细胞肺癌诊疗指南》[14]结合高级别循证医学证据和药物可及性，对6款免疫检查点抑制剂联合化疗的用药方案作出推荐。在权威指南引领下，考虑患者经济条件和治疗需求，结合真实世界研究数据，综合评估、合理选择兼具疗效、安全性和可负担性的优选推荐方案将提升医患双方的用药信心。而对于免疫治疗相关不良反应的密切监测和及时干预，在助力抗肿瘤治疗顺利进行的同时，更有望为患者实现最佳生存获益。
此外，多学科诊疗（MDT）在ES-SCLC一线治疗中亦扮演重要角色。临床实践中，肿瘤科、放疗科、呼吸科、营养科等多个学科医生的紧密合作将为ES-SCLC患者带来最为合适的个体化治疗方案。
更长生存，更优生活
以患者为中心贯穿ES-SCLC全程管理
聚焦恶性肿瘤的综合治疗，在为患者带来长期生存改善的同时，提高患者生活质量，使患者在抗肿瘤治疗期间具有更优质的生存已日益成为临床医生的治疗着力方向。其中，“以患者为中心”的诊疗理念是恶性肿瘤患者全程管理中的重要原则，也是医疗服务高质量发展的重要动力。
2021年，国家药品监督管理局药品评审中心发布的《患者报告结局在药物临床研发中应用的指导原则（试行）》即已指出，作为临床结局形式之一，患者报告结局（PROs）可以反映患者的感受，是患者为中心的药物研发重要组成部分[15]。而对于真实世界中恶性肿瘤患者的全程管理，大型临床研究的PROs将具有更为直接的参考价值。
于ES-SCLC患者而言，已有研究在患者生活质量提升方面展开探索并取得初步成果。
此外，“以患者为中心”的治疗理念亦强调恶性肿瘤患者的支持和姑息治疗的重要性。在ES-SCLC患者的全程管理中，合理规范的支持和姑息治疗可使患者的抗肿瘤治疗更为有效，助力实现生存延长和生活质量改善的双重获益。
精准创新，转化应用
SCLC领域发展未来可期
对于SCLC领域的未来发展，新靶点、新药物仍然是重要前进方向。DeLLphi-301研究[17]现已初步验证了靶向DLL3和CD3的双特异性T细胞接合剂（BiTE）抗体Tarlatamab用于复发或难治性SCLC的治疗价值，而靶向DLL3的三抗、CAR-T以及CAR-NK等疗法也正积极开展探索。靶向B7-H3的抗体药物偶联药物（ADC）DS-7300在Ⅰ期研究中展现出其对复发性SCLC患者具有良好的耐受性和初步的抗肿瘤活性[18]。而靶向PD-L1/VEGF-A的双特异性抗体PM8002、BTLA抑制剂Tifcemalimab等新型抗肿瘤药物一线治疗ES-SCLC亦有望发挥可观的治疗潜力。此外，对于SCLC患者免疫治疗，未来探索仍需深入分析PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）以及其他潜在的生物标志物，以期更为精准地预测患者对免疫治疗的反应，定位优势人群。
目前，转化医学作为科研创新迈向临床应用的桥梁，已成为肿瘤学领域的重要环节。近年来，中国学者在肺癌诊疗事业中的重要贡献在全球范围内获得广泛认可，在此过程中，中国学者积累的宝贵经验也将进一步推动转化医学的持续发展。期待未来有更多肺癌领域的前沿研究进入临床应用，助力我国肺癌诊疗事业高质量发展，为更广泛的患者带来福音，共筑“健康中国2030”美好蓝图早日实现。
参考文献:
1.Bray F, et al. CA Cancer J Clin，2024 Apr 4.
2.郑荣寿, 陈茹, 韩冰峰, 等. 2022年中国恶性肿瘤流行情况分析[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(3):221-231.
3.Bender E. Nature. 2014 Sep 11;513(7517):S2-3.
4.JK Sabari,et al.Nat Rev Clin Oncol，2017,14(9): 549–561.
5.L Paz-Ares,et al.Lancet，2019，394: 1929–1939.
6.L Horn,et al.N Engl J Med，2018，379:2220-2229.
7.Jie Wang, et al.Lancet Oncol，2022，23: 739–747.
8.Y. Cheng, et al. 2023 WCLC, OA01.03.
9.Cheng Y, et al. 2022 ESMO Asia. Abstract LBA9.
10.中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南-2023
11.Cheng Y, et al. J Thorac Oncol，2024 Mar 7:S1556-0864(24)00115-1.
12.Cheng Y, et al. Annals of Oncology, 2023, 34: S1334.
13.2024 ASCO，LBA 5.
14.中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南-2024
15.https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/c2f79c22e8678241b030c71523eb300c
16.2024 ASCO，Abstract 8100.
17.Ahn MJ, et al. N Engl J Med，2023，389(22):2063-2075.
18.Johnson M, et al. 2023WCLC，Abstract OA05.05.
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