研究简介

GA方案仍是胰腺导管腺癌（PDAC）的一线治疗方案。KRAS-G12D抑制剂通过阻断MEK/ERK磷酸化，可能进一步提高GA方案在KRAS-G12D突变PDAC中的疗效。这项Ⅰb/Ⅱ期研究旨在评估新型KRAS-G12D抑制剂HRS-4642联合GA方案在晚期KRAS-G12D突变PDAC患者中的疗效和安全性。

研究中，符合入组条件的晚期KRAS-G12D突变PDAC患者接受HRS-4642（第1天500 mg、第8天1200 mg，静脉输注，每3周一次）联合GA方案（吉西他滨1000 mg/m²第1天和第8天，静脉输注，每3周一次；白蛋白紫杉醇125 mg/m²第1天和第8天，静脉输注，每3周一次）治疗。

截至2025年4月10日，共入组31例患者，包括1例经治患者和30例初治患者。中位随访时间4.4个月时，26例（83.9%）患者仍在接受治疗。经治患者在研究治疗后达到持续超过7个月的疾病稳定，且在数据截止时仍在继续接受治疗。初治患者的确认客观缓解率（ORR）为60.0%（现场报告更新为63.3%）。在18例缓解者中，17例患者仍持续保持客观缓解，中位缓解持续时间尚未成熟。30例初治患者中发生3例（10.0%）疾病进展事件；无进展生存（PFS）数据在数据截止时尚未成熟。

77.4%（24/31）的患者发生≥3级治疗相关不良事件[现场报告更新为87.1%（27/31）]。最常见的≥3级治疗相关不良事件（发生率≥10%）包括中性粒细胞计数降低（61.3%）、白细胞计数降低（45.2%）和贫血（12.9%）。未发生导致治疗终止的治疗相关不良事件，也无治疗相关死亡。

HRS-4642联合GA方案在晚期KRAS-G12D突变PDAC患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性。长期疗效和安全性数据的随访仍在进行中。

编委点评

胰腺癌发病率快速上升，其治疗进展却不尽如人意。长期以来，化疗是胰腺癌的主要治疗手段，但效果并不理想，人们迫切希望在靶向或免疫治疗方面取得突破。从胰腺癌靶向治疗的发展历程来看，2019年公布的POLO研究具有里程碑意义，开启了胰腺癌真正意义上的靶向治疗时代。

KRAS突变是迄今为止胰腺癌最为常见的驱动基因突变，超过90%的胰腺癌患者都能检测到该突变。我们团队开展的一项针对1000多例中国胰腺癌患者样本的大型研究显示，中国人群中胰腺癌野生型患者比例约为17%，高于西方人群。基于此，由中国药科大学基础医学与临床药学院秦叔逵教授、中国药科大学附属上海高博肿瘤医院李进教授牵头的全中国人群NOTABLE研究，实现了KRAS基因野生型患者的靶向治疗获益，但KRAS基因突变型患者的治疗仍是难题。

KRAS基因曾被视为不可成药靶点，但随着制药技术的进步，如今已取得一定突破。首个成药进展出现在G12C突变患者中，针对G12C突变的小分子抑制剂让约2%的胰腺癌患者获得了靶向治疗机会，且疗效良好。而G12D和G12V这些突变频率较高的靶点，成药情况更受关注，一直是医生和科学家探索的目标，相关临床研究正逐步开展。

本次报告的这项来自中国的KRAS-G12D抑制剂HRS4642在Ⅰ期临床研究中就展现出了良好的安全性。在后续研究中，将其与标准化疗方案结合，安全性和有效性都得到了显著提高，其Ⅰb/Ⅱ期临床研究的结果在2025 ESMO年会进行了口头报告。基于目前的成果，后续的Ⅲ期临床研究也即将启动。此外，还有一些泛RAS的药物正在研究中，我们也期待这些研究能取得好结果。

本次ESMO年会报告的研究结果显示，在参与研究的31例患者中，ORR突破了60%，较以往的疗效数据翻了一番，这一结果十分令人鼓舞。同时，研究也关注了患者的PFS数据。截至7月底递交数据时，PFS时间已经超过7个月，现在即将达到9个月，而GA方案的总生存时间为8.7个月。同时，HRS4642为静脉制剂，大大减少了消化道不良反应的发生，且整体不良反应可控。

基于此，我们对HRS-4642联合GA方案的疗效持有充分的自信，并将在后续的Ⅲ期临床研究中进一步将这一联合方案推进到一线，期望能让约40%的KRAS基因突变患者，即大约占胰腺癌患者三分之一的KRAS-G12D突变人群在一线治疗时就能使用该药物并从中获益。

基于Ⅰb/Ⅱ期的研究结果，Ⅲ期临床研究计划将治疗方案推到一线。若能取得阳性结果，胰腺癌患者将更早、更及时地获得药物治疗，这有望改变胰腺癌的治疗格局。

然而，要实现这一愿景，当前面临的最大挑战之一是药物耐药问题，包括原发性耐药和继发性耐药。目前研究的ORR为63.3%，对于那些未能得到缓解的患者，其背后的原因值得关注。另外，目前有效的患者若后续出现继发性耐药，也需要对相关机制展开深入探索。因此，我们有必要开展转化研究，探索与其他药物的协同作用，以延缓继发性耐药的产生，或者逆转原发性耐药，并探明耐药的患者是否还有其他治疗选择。

总之，这项研究是胰腺癌靶向治疗领域取得的阶段性进展。针对KRAS这一重要驱动基因，未来或许会有更多药物问世。同时，胰腺癌除了KRAS基因外，还有TP53、SMAD4和CDKN2A三个主要驱动基因，我们希望未来能够通过更精准的患者分型和更深入的转化研究，发现更多有效药物，最终造福所有胰腺癌患者。

上海交通大学医学院附属仁济医院 王理伟 审阅 

中国医学论坛报社 黄琳琳 整理

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