复旦大学附属华山医院神经内科 血管组 张安琪 应云清

脑出血（intracerebral hemorrhage,ICH）是最严重且缺乏有效治疗方式的卒中类型，其高死亡率和残疾率给家庭和社会造成了巨大的经济负担。血肿体积是ICH患者预后的独立决定因素，清除血肿成为临床管理的主要目标。然而，既往众多外科血肿清除临床试验均以“失败”告终，2024年发表的ENRICH研究是首个获得阳性结果的ICH手术试验，采用早期微创束旁手术（MIPS）方式改善了ICH患者的功能预后。ENRICH试验纳入的是出血量30~80mL、且能在发病24小时内接受微创手术的患者，范围较窄。远隔缺血适应（Remote ischemic conditioning, RIC）治疗是一种创新的非药物、非手术治疗方法，通过反复诱发肢体的短暂缺血，对随后远隔器官的严重、长期缺血事件起到保护作用[1]。首都医科大学宣武医院吉训明教授团队开展的RICA研究发现，长程RIC对症状性颅内动脉狭窄人群具有保护作用，使卒中复发率降低24%，心脑血管疾病降低30%。既往研究利用小鼠模型证明ICH发生后每日1次的双侧RIC能够促进血肿消退、减轻脑水肿、改善脑血流，并促进神经功能恢复[2]。因此，RIC或许能为无法接受手术治疗的患者提供获益。

吉训明院士团队开展的RICH-1研究已发现对ICH患者进行连续7日、每日重复RIC是安全的，并显示出促进血肿消退、减轻周围水肿的潜在作用[3]。

在此基础上，RICH-2研究旨在确定未接受手术治疗的ICH患者能否通过RIC改善90天功能预后。2024 ESOC大会上，首都医科大学宣武医院的赵文博教授代表研究团队分享了研究结果。

RICH-2是一项由研究者发起的Ⅲ期随机对照临床试验，采用多中心、前瞻性、随机、安慰剂对照的研究设计。

1. 年龄18~80岁；

2. CT平扫诊断为幕上脑出血，血肿体积10~30 ml；

3. GCS>8分；

4. NIHSS 6~20分；

5. 能够在发病后24~48小时内完成随机化并启动RIC治疗；

6. 获取患者或其法定代表人的知情同意。

1. 疑似继发于肿瘤、凝血功能障碍、动脉瘤或动静脉畸形破裂、静脉窦血栓形成、脑梗死或颅脑外伤的ICH；

2. 伴有蛛网膜下腔出血或脑室内出血的ICH；

3. 计划实行血肿清除术；

4. 影像学提示中线明显偏移（>10 mm）或脑疝。

研究采用分层区组随机将受试者按1：1分配到RIC组或对照组。分层因素包括：症状严重程度（NIHSS评分6~10分与NIHSS评分11~20分）、血肿体积（10~20 ml与21~30 ml）。对受试者、治疗医生、结局评估者及照料者均设盲。受试者在随机分组后即刻以及随后7天每日进行一次RIC或假RIC治疗。除此之外，所有患者接受指南推荐的标准药物治疗。患者在随机后第7天进行NIHSS评分和完善头颅CT检查以评估血肿吸收情况，在第30天、90天、180天进行随访，评估并记录改良Rankin量表（mRS）评分。

主要终点：随机化后90天功能独立（mRS 0~2分）的患者比例。

次要终点：

（1）随机化后90天mRS 0~1分及mRS 0~3分的患者比例；（2）随机化后180天mRS 0~1分，0~2分及0~3分的患者比例；

（3）90天mRS移位分析；

（4）180天mRS移位分析；

（5）随机化后7天NIHSS评分变化。

安全性终点：

（1）随机化后180天任意原因导致死亡；

（2）7天内血肿扩大；

（3）7天内神经功能恶化（NIHSS增加≥4分或GCS增加≥2分）；

（4）180天内任意不良或严重不良事件。

2021年4月22日至2024年4月30日，RICH-2研究从全国20家中心招募了458例受试者并完成随访，试验组和对照组各229例，均纳入意向性分析（ITT analysis）。随机后共22例患者发生失访、改为手术治疗或方案违背，因此按方案分析（PP analysis）中试验组实际纳入221例，对照组215例。两组间基线特征均衡可比。

意向性分析中，试验组与对照组达到主要终点的比例无显著差异（68.1% vs. 71.2%，RR=0.98, 95%CI 0.88~1.09，p=0.69）。各亚组分析均未得出显著结果，但基线血肿体积为21~30 ml的亚组似乎有从RIC治疗中获益的趋势（RR=1.33，95% CI 0.91~1.96，p=0.21）。

主要结果的敏感性分析采用了两种模型。Model Ⅰ：将90天mRS随访缺失的患者排除（RR=0.98, 95%CI 0.88~1.09，p=0.75）；Model Ⅱ：对90天随访缺失的患者，若明确仍然存活，90天mRS使用上一次随访时的mRS评分，如90天存活情况不详，则mRS=6（RR=0.99, 95%CI 0.89~1.10，p=0.86）。两种模型的结果均未达到统计学显著性。两种模型的亚组分析中，基线血肿体积为21~30 ml的亚组同样有获益的趋势（p=0.18和p=0.14）。

次要终点中,试验组与对照组之间均未见显著差异。安全性终点中，除RIC组报告了更多的疼痛事件（12 vs. 1，p=0.01）外，其他终点无显著差异。

RICH-2研究显示，对于发病24~48小时、非手术治疗的ICH患者，单侧上肢进行连续7天的RIC治疗并不能改善功能预后。研究者分析了该试验未获阳性结果的可能原因。亚组分析提示基线血肿体积21~30 ml的患者更可能从RIC中受益，而本试验纳入患者中80%（n=390）为10~20 ml组，这或许掩盖了RIC治疗的有效性；未来的研究应当关注这一现象。此外，RIC治疗方案的选择（单侧/双侧，7天/长期治疗等）仍有待于继续探索。