本研究首次证实国产三代EGFR-TKI伏美替尼高剂量（240mg/天）治疗EGFR突变NSCLC脑膜转移的显著生存获益（中位OS期8.43个月），破解耐药难题，覆盖罕见突变人群；同时首创“脑脊液ctDNA甲基化+拷贝数符合CNB评分”双模评估体系，为脑膜转移精准诊疗提供中国方案。

脑膜转移（LM）是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）最凶险的并发症之一，患者中位生存期仅为2~4个月。尽管第三代EGFR-TKI的临床应用改善了部分患者的预后，但耐药后患者缺乏有效治疗方案，且传统影像学和脑脊液细胞学检查灵敏度不足，导致疗效评估滞后。伏美替尼作为国产第三代EGFR-TKI，具有“双活性、双入脑”特性，但其高剂量（240 mg/天）在LM患者中的疗效与安全性尚未明确。

本研究为前瞻性真实世界研究，纳入48例EGFR突变NSCLC伴LM患者，72.9%患者ECOG≥3分，62.5%接受过≥2线系统治疗，72.9%曾使用其他三代EGFR-TKI。所有患者接受伏美替尼240 mg单药或联合治疗（抗血管生成药物/鞘内化疗），主要终点为总生存（OS）期。此外本研究探索了脑脊液液体活检对脑膜转移患者诊断和预后评估的潜在价值。

在整体入组人群基线状态较差的情况下，总体人群中位OS期达8.43个月。耐药人群：既往接受过三代EGFR-TKI治疗者中位OS期仍达7.07个月，未经三代EGFR-TKI治疗者达14.53个月，证实伏美替尼可逆转耐药。罕见突变：20外显子插入突变患者中位OS 14.53个月，突破此类人群“无靶向药可用”困境。

影像评估：ORR 50.0%，DCR 92.1%，其中3例达完全缓解。

分子监测：脑脊液ctDNA中肺癌相关甲基化片段（AMFs）减少与临床缓解强相关，脑脊液样本的拷贝数符合（CNB）评分能有效反映LM的状态，为LM的诊断和疗效评估提供了客观有效的方案。

仅6.3%患者因3级不良事件（转氨酶升高、恶心、白细胞减少）减量，无间质性肺病或致死性毒性报告，对比同类国际研究中三代TKI安全性数据，凸显安全性优势。

本研究首次建立“高剂量伏美替尼+脑脊液分子监测”的LM全程管理模式，为耐药患者提供新选择。基于甲基化与CNB的评估体系突破传统影像学局限，实现疗效动态监测。未来计划深入研究伏美替尼治疗前后差异甲基化基因对治疗响应及脑膜转移微环境重塑的作用，并进一步探索伏美替尼联合抗血管生成和局部化疗在LM中的潜力。

王启鸣教授点评：破局脑膜转移治疗的“至暗时刻”

脑膜转移被称为晚期肺癌的“终末站”，病情进展迅速、预后差，临床亟需兼具强效穿透性与安全性的治疗方案。本研究立足真实世界，提出三大创新解决方案：

伏美替尼的独特药代动力学特性（高脑脊液浓度、宽治疗窗）为其剂量探索奠定基础。本研究中240mg剂量将OS期延长至8.43个月，且安全性可控，证实“中国智造”药物可突破常规剂量限制。彰显国产原研药优势。

传统LM诊断依赖MRI和脑脊液细胞学，灵敏度低。本研究首创“甲基化+CNB”双模评估：

既往LM临床研究多排除ECOG≥2或多线治疗患者，导致结果与真实场景脱节。本研究纳入70.9% ECOG≥3患者，证实伏美替尼对极晚期人群仍具显著生存获益。Journal of Thoracic Oncology同期社论高度评价本研究的临床价值，认为甲基化分析为脑膜转移机制研究提供了新方向，未来或影响治疗策略优化。

本研究为中国学者在肺癌脑膜转移领域的探索提供了重要实证，展现了国产原研药物在这一复杂疾病中的治疗潜力。未来，我们期待通过更多高质量研究积累证据，推动‘中国方案’融入国际诊疗共识、改写国际指南，为全球患者提供更优选择。

本团队计划未来围绕LM诊疗四大维度实现全局引领：

多数临床研究基于风险控制考虑，常将脑膜转移这一肺癌终末阶段的患者排除在外。然而，真实世界中这类患者恰恰是最迫切需要治疗突破的群体。面对这一矛盾，研究团队选择迎难而上，在严格风险预案保障下，纳入的ECOG 4分患者占总入组人群的10.4%。“这些患者往往已辗转多家医院，被视为‘无药可救’。但医学进步的终极意义，不正是为绝境中的生命寻找出路吗？”王启鸣教授坦言。

随着研究影响力的提升，越来越多的国际患者开始关注这一“中国方案”。王启鸣教授曾在门诊接诊华裔晚期肺癌患者，他们在海外面临脑膜转移治疗选择匮乏的困境，最终选择回国接受本方案治疗。此临床研究数据发表后也在北美医学界也引起了反响，不仅体现了中国原创研究的国际认可度，更展现了全球医疗协作的新可能。

从门诊的个体救治到研究的数据积累，从本土实践到国际影响，这项研究始终践行着双重使命：既要追求科学参数的突破，也要守护每个生命的尊严。当看到越来越多的患者病情好转，团队成员更加坚信——中国临床研究者不仅能在国际舞台发出强音，更能用创新方案重定义治疗边界。

陈海洋 教授

第一作者

郑州大学附属肿瘤医院/河南省肿瘤医院 呼吸内三科

肿瘤学博士 副主任医师

河南省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员

河南省医学会肿瘤学分会青年委员会委员

河南省抗癌协会癌痛与姑息治疗委员会委员

河南省研究型医院学会肺血管病专委会委员

JCO中文版肺癌专刊青年编委

获河南省卫生健康科技创新优青人才1项

河南省科技进步奖二等奖1项

河南省医学科技奖一等奖2项

河南省教育厅科技进步奖一等奖1项

第一作者发表SCI论文10余篇

王启鸣教授

通讯作者

郑州大学附属肿瘤医院/河南省肿瘤医院

主任医师/二级教授，医学博士，博士生导师

河南省医学科学院肿瘤研究所所长

河南省肿瘤医院呼吸内科主任

美国安德森癌症中心博士后，美国埃默里大学客座教授

美国AACR会员、国际肺癌研究会(IASLC) 会员

国家卫生健康突出贡献中青年专家，国务院特殊津贴专家

国家重点研发计划（科技部、卫健委）评审专家

全国第四届“白求恩式好医生”，“白求恩式好医生”奖章获得者

中原名医，河南省政府特殊津贴专家、河南省优秀省管专家

河南省肺癌诊疗中心主任

河南省肿瘤诊疗质量控制中心肺癌专家委员会主委

河南省医学会肿瘤医学分会候任主任委员

Cancer、 Annals of Oncology等42个SCI期刊审稿人

《中华医学杂志》、《中华肿瘤杂志》、《Chinese Medical Journal Pulmonary and Critical Care Medicine》编委

河南省肺癌诊疗中心由王启鸣教授领衔，聚焦肺癌脑膜转移、小细胞转化等难治性肺癌，实现从基础发现到临床应用的快速转化，形成三大核心研究方向：

脑膜转移全程管理：构建基于脑脊液甲基化与CNB评分的分子诊断体系，首创高剂量伏美替尼用于治疗EGFR伴LM的晚期NSCLC，成果发表于JTO（IF=21.1）。

小细胞转化机制研究：与沈阳药科大学合作揭示了EHMT2通过抑制SFRP1激活Wnt/β-catenin通路导致SCLC转化的机制。成果发表于PNAS（IF=11.1）

CAR-NK细胞治疗：牵头自主研发的以Trop2为靶点的接头蛋白偶联CAR-NK疗法I期临床试验正在进行中。

团队依托国家自然科学基金、河南省医学科学院肿瘤研究所等平台，发表多篇高质量SCI论文，未来将持续融合基础研究与临床实践，制定难治性肺癌中国诊疗规范，提升患者生存质量。

每一项临床研究都倾注着研究团队的心血结晶。学习过后，您是否有所收获？或有疑问想与主创团队分享？请在评论区留言，期待与您交流！

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