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肺癌免疫治疗作为近年来肿瘤治疗领域的重要进展之一，为患者带来了新的希望。然而，免疫治疗在带来疗效的同时，也伴随着一系列的不良反应（irAEs）。这些irAEs可能是由于免疫系统对治疗的过度反应或治疗本身的特异性毒性所致。为了确保免疫治疗的安全性和有效性，预防和干预策略至关重要。
免疫相关不良事件（irAEs）的发生机制主要是由于免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制剂）激活免疫系统，导致对正常组织的免疫攻击。irAEs可以影响多个器官系统。
常见表现有皮肤瘙痒，皮疹（斑丘疹，脓疱疹）、白癜风、反应性毛细血管扩张，最严重表现有剥脱性皮炎。
常见类型有甲状腺功能亢进或减退、肾上腺功能不全、垂体炎、糖尿病。受损靶器官包括甲状腺、垂体、肾上腺、胰腺的β细胞胰岛等。
免疫相关肺炎，包括间质性肺炎和机化性肺炎。患者在接受免疫治疗后出现的干咳、进行性呼吸困难等呼吸道症状，影像学出现肺部新发斑片或渗出实变或间质纤维化样改变，除外肿瘤进展、肺部感染以及肺栓塞，早期使用支气管镜检查获得支气管肺泡灌洗液与肺部病灶活检也可能有助于明确诊断。
主要为免疫相关结肠炎、肝炎。ICIs相关胃肠道不良反应主要表现为腹泻、结肠炎，对于结肠炎通常采用内窥镜进行诊断评估。ICIs肝毒性反应主要表现为ALT和（或）AST升高，伴或不伴有胆红素升高。
免疫相关心肌炎，表现为心肌损伤，严重可出现房室传导阻滞等，发生率低但致死率高。
对于irAEs的管理，通常需要根据受影响的器官系统、严重程度和症状来进行。轻度不良反应可能只需要对症治疗和监测，而中到重度不良反应可能需要使用类固醇皮质激素、免疫抑制剂或其他治疗手段，并且在某些情况下需要暂停或永久停止免疫治疗。
由于免疫治疗的不良反应可能涉及多个器官系统，因此在开始免疫治疗前需要风险评估，医生对患者的整体健康状况进行详细的风险评估。包括患者的年龄、合并症、既往病史以及是否存在潜在的免疫抑制状态等。通过这些评估，医生能够更好地了解患者对免疫治疗的耐受性，从而制定个性化的治疗方案。其次，在治疗过程中需要密切监测患者，以便及时发现和处理潜在的问题，包括以下几个方面：
定期监测患者的症状和实验室检查结果，以便及时发现irAEs。
评估irAEs的严重程度，通常根据美国国家癌症研究所（NCI）不良事件通用术语标准（CTCAE）进行分级。
①观察：对于轻微的irAEs，可能不需要特殊处理，只需观察和监测。
②对症治疗：使用局部治疗（如外用皮质类固醇）或非甾体抗炎药（NSAIDs）等。
①皮质类固醇：通常使用口服皮质类固醇（如泼尼松0.5~1mg/kg/天）进行治疗。
②对症治疗：根据症状进行相应的对症治疗。
③暂停免疫治疗：在特定情况下，可能需要暂时中断免疫治疗。
①高剂量皮质类固醇：通常需要使用高剂量的口服或静脉注射皮质类固醇（如泼尼松1~2mg/kg/天）。在使用类固醇后病情恶化的情况下，可加用英夫利昔单抗、霉酚酸酯或环磷酰胺进行对抗免疫反应。
②其他免疫抑制剂：在皮质类固醇无效情况下，可能需要使用其他免疫抑制剂，如英夫利昔单抗、麦考酚酸酯或环磷酰胺等抑制免疫反应，或静脉注射免疫球蛋白。
③永久停止免疫治疗：在严重或难治性的irAEs情况下，可能需要永久停止免疫治疗。
依据严重程度选择局部润肤剂、抗组胺药，皮质类固醇乳膏治疗，必要时口服或静脉注射皮质类固醇治疗。
激素替代治疗（如甲状腺激素、皮质醇），最常受影响为甲状腺，主要是甲状腺功能减退或亢进和甲状腺炎等，症状通常在ICIs开始后6个月内出现。有症状的甲状腺功能亢进症患者暂停免疫治疗，开始以美托洛尔等β-受体阻断剂治疗心动过速和缓解症状，当无症状时重新启动免疫治疗。在甲状腺功能减退时，根据严重程度开始甲状腺激素替代疗法，小剂量起始治疗，逐渐增加剂量直至TSH正常；在甲状腺炎症的情况下，口服泼尼松，根据临床症状的恢复情况逐渐减量，且需要内分泌科医生的长期随访。
糖皮质激素和/或免疫抑制剂，严重病例可能需要呼吸支持。
口服补液，水化，蒙脱石，整肠生、洛哌丁胺等口服，静脉糖皮质激素，症状无环境可加用英夫利昔单抗，必要时可粪便（肠道菌群）移植。
在irAEs得到控制后，逐渐减少皮质类固醇的剂量，并密切监测患者的症状和实验室检查结果。对于内分泌irAEs，可能需要长期的随访和监测，因为激素替代治疗可能是长期的。
遵守指南和规范
近年来国际指南和国内指南，对于免疫相关不良反应都有明确的推荐意见，特别是激素治疗以及免疫抑制剂的使用。
由于免疫相关不良反应可能在治疗后延迟出现，因此对患者进行教育，使其了解可能的症状和及时就医的重要性。
免疫相关不良反应可能影响多个器官系统，因此多学科团队的协作处理尤为重要。
根据不良反应的严重程度（轻度、中度、重度和危及生命），采取不同的治疗策略，包括停药、使用糖皮质激素或免疫抑制治疗。
早期识别不良反应和评估患者在免疫治疗前的基线健康状况至关重要，以预防可能发生的不良反应。
对于高龄患者、已存在免疫相关疾病、和合并慢病的患者等特殊人群的治疗，需要更多的研究和循证依据。
肺癌免疫治疗的不良反应管理需要综合考虑患者的整体状况、不良反应的严重程度以及治疗方法的选择，应遵循，根据患者的具体情况和irAEs的特点个体化进行调整。及时有效的处理可以减轻症状，减少并发症，并提高患者的生活质量。
作者:张媛媛
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