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11月26日下午，在中华医学会糖尿病学分会第二十四次全国学术会议（CDS2020）的干细胞研究专题会上，山东大学齐鲁医院陈丽教授阐述了间充质干细胞的作用和临床意义，并分享了她们团队在这方面的研究进展。
陈丽教授
间充质干细胞（MSCs）是一种多能干细胞，它具有干细胞的所有共性，即自我更新和多向分化能力，但又因其较为成熟的分化水平，基本无成瘤风险，可安全用于临床，并已在多项临床研究及动物试验中被证实能够改善糖耐量和胰岛功能。陈丽教授团队于2006年在国内率先开展了自体骨髓干细胞移植治疗糖尿病的临床研究，证实了MSCs对胰岛功能的改善作用。
最新研究显示，MSCs不仅可改善外周胰岛素敏感组织如脂肪、肌肉及肝脏的胰岛素敏感性，还可以通过调节T细胞亚群及巨噬细胞分化调节糖尿病循环及胰岛内的炎症状态，通过高度保守的Wnt等信号通路调控胰岛内皮细胞的功能，也可以通过其强大的旁分泌作用、借助microRNA、细胞因子等调节胰岛β细胞的增殖、胰岛素分泌以及对低氧、糖毒性和脂毒性等的反应。因此作为调节胰岛功能的重要手段，MSCs的无限潜能尚待进一步发掘。
陈教授团队的早期研究显示，干细胞可以向胰岛β细胞定向分化。之后的一些临床及基础工作发现，MSCs的效用机制不仅局限于向β细胞的定向分化，更多是通过旁分泌作用，分泌多种因子及microRNA，参与胰岛各细胞成分间的对话，从而调节β细胞功能、促进再分化，维持胰岛微循环完整性并抑制过度亢进的α细胞功能。这种作用不是单向的，而是干细胞与胰岛细胞的双向对话。
研究显示，胰岛分泌因子可在体外促进干细胞的趋化归巢。骨髓干细胞在受损胰腺组织刺激下，可分泌更多的细胞因子，加强β细胞功能的修复，有直接降糖作用。干细胞旁分泌因子还可促进残存β细胞的自我复制，调控胰岛β细胞的功能。而上述过程是通过什么机制进行的呢？陈教授指出，是通过氧化应激。骨髓MSCs通过旁分泌改善胰岛细胞的氧化损伤，其机制可能是通过抑制iNOS-NO信号通路来实现。此外研究还显示，干细胞旁分泌因子可以改善炎症因子诱导的β细胞损伤。
陈教授表示，之所以既往的胰岛干细胞移植效果不佳，就是因为无法建立丰富的胰岛网。而MSCs通过分泌的细胞因子可以保护胰岛微循环内皮。干细胞旁分泌因子还可以改善胰岛α细胞的功能。
MSCs的分泌物有不经包装直接分泌的物质，也有经外泌体包装后分泌的物质，这些分泌物在旁分泌中都发挥着作用。其表达的关键蛋白/下游通路包括细胞生存与增殖（Wnt通路）、血管生成（VEGF相关通路）、免疫调控（TGF-β相关通路），而外泌体途经则是干细胞旁分泌的新机制和新热点。
进行了一系列机制研究后，转化应用有何进展？陈教授团队也做了一系列工作。
她们在脐带+脐血方案的动物实验中验证了，脐带间充质干细胞（hucMSCs）为基础的输注方案缓解胰岛素抵抗的能力更强，能够改良“土壤”；而脐血单个核细胞（CBSCs）为基础的输注方案保护残余胰岛β细胞能力更强，能够保护“种子”。脐血间充质干细胞+脐血单个核细胞的联合输注治疗后，2型糖尿病大鼠可获得更长久的血糖降低和更持久的β细胞增殖。
在临床探索中也显示，脐血间充质干细胞+脐血单个核细胞联合治疗能够降低糖化血清蛋白，使日胰岛素用量减少甚至停用，细胞免疫指标Th1/Th2比例、Treg比例在1周内即可显著改善，取得了良好的效果。
陈教授指出，在干细胞研究与转换应用中，未来还需要更多地探讨新的作用机制、筛选新的疗效预测指标、研发新的干预靶点，外泌体与小分子RNA可能将成为非常好的新靶点。她们未来的工作方向将是增强干细胞旁分泌能力的处理方案；筛选干细胞分泌的有效因子，并从基础向临床转化；以及制定更优的治疗策略。
中国医学论坛报 张丽丽 发自苏州
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