芬兰的一项大样本前瞻性分组研究表明，在一个已建立完善细胞学筛查体系中，HPV检测和细胞学筛查效果相似。在2种筛查方法中，宫颈癌的发病率和死亡率无明显差别。这一研究结果发表在《Gynecologic Oncology》杂志2024年180卷。我们将论文编译，供大家参考。

背景：人类乳头瘤病毒（HPV）初筛对宫颈癌发病率和死亡率的长期影响仍然未知。本研究对芬兰随机HPV筛查试验进行了长期随访，这是第一个在常规筛查计划中进行的HPV筛查试验。

方法：2003年至2008年，来自芬兰南部的超过236,000名个体在被随机分配（1:1）到HPV和细胞学筛查组，使用泊松回归分析比较了两组间宫颈癌的发病率和死亡率比率。

结果：在总共350万人年的随访期间，细胞学组观察到129例新发宫颈癌和32例宫颈癌死亡，HPV组观察到139例新发宫颈癌和32例宫颈癌死亡。与细胞学组相比，HPV组的宫颈癌发病率比率为1.08（95% CI 0.85–1.37），死亡率比率为1.01（95% CI 0.61–1.64）。

结论：本研究是首次在一个已建立高质量细胞学筛查体系的背景下，评估HPV筛查对宫颈癌发病率及死亡率的影响。在宫颈癌发病率相对较低的环境中，HPV筛查与细胞学筛查显示出相似的效果。HPV筛查作为一个客观、经过验证的检查系统，能够实现自我采样，这一点有助于提高筛查的覆盖率。尽管如此，如何在HPV筛查的益处与其潜在风险之间找到平衡，仍然是一个值得进一步探讨的问题。

宫颈癌筛查的目的在于通过早期发现癌前病变，或在早期可治愈的阶段检测到宫颈癌，以降低其发病率和死亡率。数十年来，宫颈癌筛查的主要方法是细胞学检查。2000年后，多项随机对照试验（RCTs）表明，相比于细胞学检查，基于HPV DNA的筛查能够更早地识别宫颈上皮内病变（CINs）。

随着RCTs揭示HPV筛查在防止宫颈癌方面具有更佳的效果后，欧洲的宫颈癌筛查指南开始推荐HPV作为初筛手段。然而，迄今为止，仅有少数研究提供了HPV筛查对宫颈癌发病率和死亡率长期影响的数据。

一项汇总了资源丰富国家随机对照试验的研究比较了不同的初筛策略，发现在中位数6.5年的随访期内，与细胞学检查相比，HPV筛查在防止侵袭性宫颈癌方面提供了更强的保护效果。该综合分析还指出，HPV筛查在防止腺癌方面的效果比防止鳞癌的效果更为显著。

截至2019年，已有十一个欧洲国家实施或计划实施HPV筛查方案。此后，其中许多国家报告了阴道镜检查转诊率和CIN检出率的增加。英格兰的一个试点项目报告显示，经过三年的HPV筛查，发现CIN 3级或更严重病变的比率有所下降。

自1963年起，芬兰便开始实行细胞学宫颈癌筛查计划，并且筛查计划外的检查也相当普遍，在目标年龄群体中，超过半数的检查是在计划外进行的。因此，芬兰成为全球宫颈癌发病率最低的地区之一。

本研究旨在分析在一个已建立完善的细胞学筛查体系中，HPV筛查对宫颈癌发病率和死亡率的影响。通过利用芬兰HPV筛查随机试验长达18年的随访数据，本研究比较了HPV与细胞学筛查的长期效果，并分析了它们对不同组织学类型癌症的影响。研究综合了计划内筛查和计划外检查的数据，以提供更全面的分析视角。

研究人群来自一项2003年开始的芬兰南部基于人群的大规模、随机HPV筛查试验。

2003~2008年间，超过236,000名年龄在25~65岁之间的人群按照1:1的比例被随机分配到HPV检测或细胞学初筛组。HPV检测采用杂交捕获2（HC2）法，HPV阳性结果采用细胞学分流。该试验在2003年至2013年间进行了两轮为期5年的筛查。

图1详细展示了人群抽样策略，在首次筛查邀请前两个月，通过随机抽样选取了参与者。由于缺乏具体的入组日期，参与者的后续检查分析是从他们首次入组年份的1月1日开始的。排除了在入组前已经去世、移居他地、进行过子宫切除手术或已被诊断出宫颈癌的个体。对于宫颈癌发病率的分析，除去了那些在随访期内被诊断出宫颈癌、移民、去世、进行过子宫切除手术的个体，或者到2020年12月31日随访结束时还在的个体，以先发生的情况为准。在死亡率的分析中，参与者的死亡、移民或到2020年12月31日随访结束被视为删失数据。

按照意向筛查原则，对所有随机选取的个体进行了发病率和死亡率的分析。值得注意的是，赫尔辛基市在第一轮筛查后决定不再遵循试验协议，在第二轮筛查中只针对HPV阳性的个体进行细胞学筛查。因此，只有43.2%的个体按照试验方案进入了第二轮筛查。

Fig. 1. Flowchart of the study population. Of all randomized individuals, 565 were censored before invitation due to death, emigration, hysterectomy, or a diagnosis of cervical cancer. The municipality of Helsinki decided to screen the HPV arm with cytology in the second screening round and thus 57% of the individuals invited to the first round did not receive screening according to the trial protocol in the second screening round.

采用Aalen-Johansen估计法来计算并可视化各研究组的宫颈癌累积发病率和死亡率，采用Gray检验比较不同组之间累积发病率的差异。

通过泊松回归分析比较HPV筛查组与细胞学筛查组之间的宫颈癌发病率比率（IRR）和死亡率比率（MRR），除了考虑筛查组别，还调整了入组时的年龄段和日期。

参与者根据入组时的年龄被分为三个年龄组：25-30岁、35-50岁以及55-65岁。根据入组的时间段分为四个阶段：2003-2007年、2008-2012年、2013-2017年以及2018-2020年。

使用Fisher精确检验评估了各组间诊断出的癌症的组织学类型分布是否有差异，以分析各组中腺癌的比例差异。

由于试验中57%的随机分配个体只进行了一轮筛查，对在试验持续了两轮的地区的数据进行了敏感性分析。为了进一步检查接受HPV检测而不是常规细胞学的效果，进行了按照入组筛查参与状态和测试结果的累积发病率的协议分析。阳性测试定义为HPV阳性或细胞学的任何异常。

由于芬兰计划外检查比较普遍，本文还分析了在试验期间最多参加一次计划外检查的个体的IRR和MRR。

如表1所示，两组的基线资料并无显著差异，保证了分组的一致性和可比性。在总共350万人年的随访时间里，两组之间分布均衡，中位随访时间为15年。在此过程中，HPV筛查组共检出了139例新发宫颈癌病例和32例宫颈癌死亡病例，而细胞学筛查组检出了129例新发病例和32例死亡病例。在所有诊断出的癌症中，HPV组中有43/139（30.9%）的病例为腺癌，细胞学组中有40/129（31.0%）的病例为腺癌。总的来看，两组中癌症的组织学类型分布没有显著差异。两组间宫颈癌累积发病率在整个随访过程中没有差异（图2）。细胞学组的累积死亡率略高于HPV组，但并无统计学差异（图2）。

与细胞学组相比，HPV组的发病率比率（IRR）为1.08（95% CI 0.85–1.37）。HPV组相对于细胞学组的死亡率比率（MRR）为1.01（95% CI 0.62–1.65）。（表2）

在进行了两轮筛查的地区敏感性分析中，HPV组观察到了58例癌症新发和10例癌症死亡，而在细胞学组观察到了64例癌症新发和12例癌症死亡。在这个亚组中，细胞学组的宫颈癌累积发病率和累积死亡率略高于HPV组，但没有统计学差异（图3）。HPV组对应细胞学组的IRR为0.91（95% CI 0.63–1.29），MRR为0.83（95% CI 0.35–1.93）。

Fig. 2. Cumulative incidence (the upper graph A) and cumulative mortality (the lower graph B) visualized for the first 15 years from the entry invitation in both study arms.

The blue curve represents the HPV arm, and the red is the cytology arm. Confidence intervals are shown as light blue and red areas. For cumulative incidence, P-value for curve difference over the follow-up is 0.54. For cumulative mortality, corresponding P-value is 1.00

Fig. 3. Cumulative incidence (the upper graph A) and cumulative mortality (the lower graph B) restricted to the areas where the trial lasted for two rounds and visualized for the first 15 years from the entry invitation in both study arms. The blue curve represents the HPV arm, and the red is the cytology arm. Confidence intervals are shown as light blue and red areas. For cumulative incidence, P-value for curve difference over the follow-up is 0.58, and for cumulative mortality the corresponding P-value is 0.67.

在第一轮和第二轮筛查中，分别有65.3%和60.4%的个体参加了HPV组的筛查，而在细胞学组，参加率分别为64.8%和60.2%。在参加者中，HPV检查的覆盖率在HPV组分别为93.6%和80.8%，而在细胞学组，细胞学检查的覆盖率分别为99.8%和99.1%。

在研究组之间，入组筛查参加者和未参加者的累积发病率没有差异。同时，在入组筛查阴性的个体中，两组之间的累积发病率也相似。在入组筛查阳性的个体中，HPV组的累积发病率高于细胞学组。

在筛查计划外最多只参加了一次检查的个体的敏感性分析中，在HPV组观察到了92例新发宫颈癌和26例宫颈癌死亡，在细胞学组观察到了90例新发宫颈癌和27例宫颈癌死亡。在这个亚组中，HPV组相对于细胞学组的IRR为1.03（95% CI 0.77–1.38），相应的MRR为0.97（95% CI 0.57–1.67）。

本研究主要发现，HPV筛查与细胞学筛查在长期随访中的效果相当。无论是在进行了两轮筛查的地区，还是在接受了最多一次计划外筛查的人群中，结果均持一致。

与Ronco等人的先前研究不同，他们的研究基于四项欧洲随机对照试验（RCTs）的汇总分析，指出在中位6.5年的随访后，与细胞学相比，HPV筛查对宫颈癌的保护作用提高了60-70%。他们还发现，HPV筛查在预防腺癌方面更优于鳞状细胞癌。然而，本研究并未观察到此现象，分析结果显示，两种筛查方法中腺癌的比例相似。这种差异可能源于芬兰细胞学筛查的高效率以及广泛的计划外细胞学筛查，导致了参与者中较低的癌症发病率。

研究还发现，在试验过程中两种筛查方法的计划外筛查频率相似。在接受了最多一次计划外筛查的人群的敏感性分析中，也与本研究的主要发现一致。

在参与筛查的人群中，HPV筛查组的宫颈癌发病率略高，而在未参与筛查的人群中，细胞学筛查组的发病率略高。尽管如此，两组之间的累积发病率并无统计学上的显著差异。Leinonen等人也报告了类似的现象，即未参与筛查的人群中细胞学筛查组宫颈癌发病率更高。由于筛查方法在入组邀请时以非规范化的方式进行了披露和沟通，因此无法排除个人参与决策中的选择偏倚，尽管研究参与者之间的出席率和基线特征相似。

对于入组时检查结果为阴性的个体，两种筛查方法的累积发病率相似。然而，对于入组时检测为阳性的个体，HPV筛查组的累积发病率高于细胞学筛查组。这提示芬兰的高质量细胞学筛查可能对结果产生了影响。值得注意的是，大多数参与试验的个体以前已经接受过筛查，对于那些从未接受过筛查的人群，结果可能有所不同。

在随访期间，大多数个体还接受了第三轮甚至第四轮的常规筛查，这些筛查主要使用细胞学方法，在第三轮中，两组中各有1%的个体接受了HPV检查。如果HPV筛查具有更好的预防效果，在随后的筛查中应该能观察到HPV筛查组的宫颈癌发病率降低。然而，本研究的结果表明，在细胞学筛查效果良好的情况下，采用更敏感的HPV检查并未能提高筛查的有效性。

尽管本研究未能展现HPV筛查的优势，但从公共卫生的角度出发，还需考虑更多其他因素，如医疗成本、资源及服务的可获取性等。相比细胞学检查，HPV检查具有诸多优势：它是客观的，不需要经过训练的技术人员和病理学家进行结果分析，并且可以进行自我采样，从而增加筛查覆盖率。在尚未建立有效的细胞学筛查计划的农村地区，HPV筛查可能提供更好的保护效果。然而，HPV筛查的一个缺点是，相比细胞学筛查，它可能导致更多的过度诊断。

本文是首次在已建立完善细胞学筛查体系的背景下，研究HPV筛查对宫颈癌发病率和死亡率的影响。芬兰的HPV筛查试验是第一个在常规筛查程序中进行的试验，拥有迄今为止最长的随访时间。与先前的研究不同，本研究还包括了计划外检查的数据，显示在这类人群中，HPV筛查和细胞学筛查的有效性相似。

本研究的局限之一是只有43%的参与者完成了两轮筛查。尽管如此，仅限于进行了两轮筛查的地区的敏感性分析，显示了与整体试验人群分析相似的结果。另一个局限是试验中使用的HPV检测方法——Hybrid Capture 2（HC2），已不再是初筛的首选方法。但该方法仍用于评估新筛查方法的灵敏度和特异性，其性能与新批准的筛查方法相似。

综上所述，在长期有效的细胞学筛查导致宫颈癌发病率较低的背景下，采用经过客观验证的HPV检查并不一定能提高筛查效果。然而，HPV筛查与诸如客观性、自我采样以及在接种HPV疫苗的个体中更好的阳性预测值等多项优势相关联。因此，即便在本研究的结论下，HPV筛查仍被视为一种有前景的宫颈癌筛查方法，但需要进一步研究如何平衡其益处与风险。

来源：妇产科网