导读：1963年儿科医生Sylvestre Sanfilippo首次报道描述这种疾病，他研究了一个8名智力残疾儿童的病例，该病例中一种糖胺聚糖硫酸乙酰肝素的尿排泄增加。Sanfilippo综合征或黏多糖贮积症Ⅲ是一种溶酶体贮积症，由负责硫酸乙酰肝素降解的基因突变引起。未降解的硫酸乙酰肝素分子在溶酶体中积累，导致器官的细胞功能障碍和严重的中枢神经系统变性，表现为进行性中枢神经系统(CNS)和儿童期系统性疾病，伴有进行性神经认知退化和功能能力丧失，过早死亡。进行性神经功能减退和多系统受累患者的临床管理需要一个在神经退行性疾病管理方面有经验的多学科团队。

在大约7000种现有的罕见疾病中，黏多糖病(MPS)属于由溶酶体酶缺乏引起的异质性疾病，溶酶体酶是分解黏多糖所必需的。由于溶酶体酶的功能受损，糖胺聚糖在细胞、血液和结缔组织中积累。糖胺聚糖是为细胞外基质提供结构支持的大分子，是细胞调节和通讯过程的重要组成部分。它们的积累导致永久性的渐进细胞损伤，影响许多方面，如个人的身体能力、智力发育和器官功能。据估计，所有形式的MPS在新生儿中的总体发生率为1/10000至1/25000。

硫酸乙酰肝素(HS)在中枢神经系统发育中的作用可以解释在患者中发现的严重神经病理学症状。在过去的几年中，许多研究揭示了溶酶体系统对于维持神经元和大脑稳态的重要性，以及在许多与年龄相关的神经退行性疾病中溶酶体系统的改变。导致Sanfilippo综合征的突变与发展为帕金森病的更高风险相关，并且在患者大脑中发现α-突触核蛋白聚集，表明Sanfilippo综合征和帕金森病之间存在联系。

(A)Sanfilippo综合征患者，18岁时的照片，显示双侧前额变窄、浓眉、左眼睑下垂、厚唇和粗糙的脸。(B)显示当前患者和Kamp等人先前报告的患者的两个参数停止的一般人群的体重和体型图.（Diagnostics (Basel). 2022 May 19;12(5):1268.）

黏多糖病(MPS)是一组疾病，包括几个亚组:(1) MPS I或Hurler综合征；(2)MPSⅱ或Hunter综合征；(3) MPS Ⅲ或Sanfilippo综合征(A、B、C和D变异型)；(4) MPS IV或Morquio综合征(变体A和B)；(5) MPS VI或Marotaux-Lamy；(6) MPS IX或Natowicz综合征。

Sanfilippo综合征A型是最常见的黏多糖沉积症，患病率在1:50000到1:250000之间，取决于所研究的人群。主要特征是中枢神经系统的严重退化，又称儿童阿尔茨海默病。根据突变的基因和随之而来的酶缺乏。Sanfilippo综合征有四种不同的亚型：A型(OMIM#252900)、B型(OMIM#252920)、C型(OMIM#252930)和D型(OMIM#252940)，均呈现常染色体隐性遗传模式。每种亚型都是由降解普遍存在的糖胺聚糖(GAG)硫酸乙酰肝素的不同酶的缺乏引起的，这会导致底物积累和细胞功能障碍。

Sanfilippo综合征A型是目前研究报道得最多的亚型，因为它出现的频率更高，症状出现更早，进展速度更快。这种亚型的行为表型具有与Klüver-Bucy综合征相似的特征。A型的特征是逐渐丧失语言和缺乏社会交往，这也类似于孤独症谱系障碍(ASDs)的症状。B型患者表现出更大的临床异质性，即使在同胞之间也有快速或缓慢进展的报道。C型不太常见，D型是最罕见的、研究很少。

Sanfilippo综合征患者的发病年龄、进展程度和速度在不同亚型患者之间以及同一亚型患者之间差异很大。Sanfilippo综合征患者的行为、认知和身体表现为一个临床谱，从儿童期晚期和青春期死亡的早发、快速进展型疾病，到儿童期晚期存活至成年的较慢进展型疾病。

Sanfilippo综合征的自然史，虽然传统上被认为跨越三个广泛的症状阶段，但在个体之间仍然是可变的。无论何种亚型，Sanfilippo患者的临床症状都是相似的，主要表现为伴有轻度躯体症状的早发、严重和进行性中枢神经系统变性。神经退化始于生命的第一个十年，表现为皮质萎缩、进行性痴呆、运动退化、多动、学习困难、攻击性行为、睡眠问题和明显的智力减退。轻度躯体表现包括多毛症、肝脾肿大、关节僵硬、吞咽困难、听力减退、言语丧失和骨骼改变。死亡多数通常发生在生命的第二个或第三个十年。

Sanfilippo综合征的诊断可通过分子遗传检测或突变分析得到证实。应向所有患者提供分子遗传检测，因为它可以对未确诊的兄弟姐妹或大家庭成员以及携带者家庭成员进行级联分子筛查，从而实现适当的遗传咨询和知情的计划生育。此外，根据突变的致病性和关于基因型与表型相关性的知识，分子检测的结果可以告知疾病进展的临床预期。在基于分子遗传诊断对患者进行初步诊断的情况下，应进行确认性生化分析，以确认突变的致病性。当患者被鉴定为Sanfilippo综合征致病性突变的纯合子或两种已知致病性突变的杂合子时，如果患者具有符合Sanfilippo综合征的临床表型，则可以做出诊断。

Sanfilippo病患者的对症治疗（ J Multidiscip Healthc. 2022 Sep 19;15）

进行性中枢神经系统退行性变是Sanfilippo综合征患者的一个重要的特征，具有神经平台期，并在神经发育的初始正常进展后最终退化。四种亚型之间和内部存在临床异质性，神经认知能力下降的速度各不相同。虽然在某些情况下已经认识到广泛的基因型-表型相关性，但这些并不普遍。因此，患者应在诊断时进行详细的神经病学评估，并在此后进行定期监测(如每6-12个月一次)，以检测认知、运动功能和行为的变化。

基因治疗Sanfilippo综合征的目的是纠正遗传错误。2020年一项用健康的DNA替换“有缺陷”的DNA片段尝试恢复SGSH酶的生产正处于临床试验研究中。

来源：神经科学论坛

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