多条信号通路参与结直肠癌的发生发展，关键基因的异常会导致结直肠癌的发生、转移和免疫抑制。目前，抗血管生成治疗在转移性结直肠癌（mCRC）一、二线治疗中占据重要地位，三线及以上治疗可以选择瑞戈非尼等其他靶向药物。持续的抗VEGF治疗是持续控制肿瘤的关键，但随着肿瘤进展，bFGF、TGFβ-1等生长因子在肿瘤血管生成中的作用越发重要。Kopetz等的一项研究表明，经过贝伐珠单抗治疗的mCRC患者PlGF、bFGF和PDGF水平明显升高，从而促进肿瘤的发展和耐药。因此在治疗后期，需要及时调整治疗策略，应用多靶点抑制剂阻断上述信号分子的下游通路，才能有效抑制肿瘤的生长。

瑞戈非尼是一个小分子多激酶抑制剂，可在细胞内同时作用于多个关键靶点，包括与血管生成相关的 VEGFR-1/2/3，PDGFR，FGFR1/2，与肿瘤微环境相关的TIE2，CSF-1R和肿瘤细胞增殖相关的 KIT，RET，BRAF，RAF-1，肿瘤转移相关VEGFR2/3，PDGFR，丰富的作用靶点，贝伐珠单抗治疗进展后，可以全面持续抗血管，同时多通路改善肿瘤微环境，抑制肿瘤生长和侵袭。在全球范围内， mCRC患者入组瑞戈非尼相关的临床试验万例以上，其中包括Ⅲ期随机对照试验和各个国家学者开展的真实世界研究。大量数据显示，瑞戈非尼在三线治疗mCRC中显示出十分明确的疗效。瑞戈非尼的安全性同样在临床研究中得到证实，三级以上的不良反应发生率相对较低，常见的不良反应有手足皮肤反应、乏力、高血压和腹泻等，在家治疗通过常规护理既可以处理。

为避免瑞戈非尼在mCRC患者中的不耐受，可选择剂量递增策略。ReDOS研究结果显示，瑞戈非尼剂量从每天80 mg递增至160 mg的给药策略优于始终给予160 mg标准剂量。REARRANGE研究中，第一个周期的剂量为120 mg ，第二个周期则升至160 mg ，也获得了与ReDOS研究类似的结果。

三线治疗及时选择瑞戈非尼，不要错过获益最佳窗口期。从几项研究结果来看，三线比例高的患者，瑞戈非尼治疗的疾病控制率（DCR）和mOS结果越好。此外，以瑞戈非尼作为三线治疗方案的患者接受后线治疗的比例更高，也提示瑞戈非尼可以承前启后，为后续治疗创造条件。

结直肠癌在中国的发病率和死亡率分列第三位和第五位，随着治疗选择的丰富和早期筛查的普及，结直肠癌患者的生存率也在不断提高。然而，中国结直肠癌患者的5年生存率相较于美国仍存在明显的差距（56.9% vs 64.9%），中国结直肠癌诊疗仍需继续探索。

国内外指南对于mCRC治疗，结合患者的不同的分子特征给出了不同的推荐方案，其中瑞戈非尼是首选的三线治疗药物。瑞戈非尼的作用机制涉及多个信号通路，抑制细胞增殖、血管生成，并调节免疫微环境。此外，瑞戈非尼还可以增强患者对后续治疗的敏感性。Kidd的一项研究显示，64例接受过瑞戈非尼治疗的患者中，33例其后又接受了其他方案的治疗，DCR达到61%，其中8例患者达到疾病稳定（SD）。

针对中国mCRC患者开展真实世界研究对指导中国结直肠癌治疗至关重要。RCT研究有着严格的入组标准，而真实世界研究纳入患者人群更广泛，能够提供更多有效性和安全性信息。近年来，中国学者开展了多项瑞戈非尼三线治疗mCRC的真实世界研究，以期能够更好地筛选优势人群。中国医学科学院肿瘤医院开展的一项回顾性研究纳入了114例mCRC患者，旨在研究瑞戈非尼的安全性和有效性。研究结果显示，DCR达到52.1%，mOS 达到11.0个月。亚组分析显示，既往无论是否接受过抗血管生成治疗的患者OS均明显获益，既往接受贝伐珠单抗治疗的患者 OS10.7 个月。在剂量方面， 120mg 组起始的患者OS达到16.7个月。研究还显示，即使进展后，瑞戈非尼再联合其他治疗，仍有生存获益的趋势。另一项纳入了372例患者的中国多中心真实世界研究同样证实了瑞戈非尼在mCRC三线治疗中的疗效，mOS达到10.2个月，肺转移患者 mOS13.3 个月，肝转移的患者mOS 9.7个月，血行转移是结直肠癌肝转移和肺转移重要转移方式，瑞戈非尼多靶点作用机制可覆盖血行转移和淋巴转移，因此可使结直肠癌肝肺转移患者获益再次从RWE研究中证实。

复旦大学附属中山医院刘天舒教授介绍了瑞戈非尼在mCRC中的探索方向。目前多项研究正在探索瑞戈非尼的联合治疗方案，以期进一步提高疗效。此外，寻找更为有效的生物标志物和其他靶向治疗方案也是研究的热点。在今年ESMO中，有瑞戈非尼联合放疗等联合方案的研究在开展中，瑞戈非尼丰富的作用靶点，联合时选择能够起到更好的效果，期待这些研究的最终结果。

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