识别肝素抵抗后，首要原则为寻找病因，并积极治疗原发病，在此基础上，可通过补充外源性凝血酶或更换抗凝药物来改善肝素抵抗。

越来越多的证据表明，补充AT可能纠正肝素抵抗现象。除抗凝作用外，AT在以浓缩物（antithrombin concrete，ATc）形式存在时，还具有抗炎特性。AT通过诱导内皮细胞合成前列环素，并进一步通过干扰白细胞迁移和黏附于内皮细胞的过程而发挥抗炎作用，或以抑制促炎性凝血酶的方式间接发挥抗炎作用。这表明ATc在某些与炎症相关的临床环境中可能具有潜在的治疗应用。既往关于补充ATc改善肝素抵抗的研究主要针对重症脓毒症、DIC、接受体外循环等的患者，一项涉及229例DIC患者的研究发现，与仅接受肝素治疗的患者相比，对于基线AT水平<60%的DIC患者，补充ATc能显著降低患者的28 d死亡率（25%比40%，P=0.02）。此外，一项包括9000例重症肺炎和脓毒症相关的DIC患者的大型多中心回顾性对照研究发现，与未接受AT治疗的患者相比，治疗过程中补充AT可使28 d死亡率降低9.9%（95%CI：3.5~16.3），并缩短需通气治疗的时间（20.6 比17.9 d，P=0.001）。在Ranucci等的针对接受心脏手术患者的前瞻性随机对照研究中，对于术前AT：A为60%~100%的患者，在术前予一定剂量的ATc并使AT：A达到120%，结果显示，与术前不使用AT的对照组相比，接受ATc治疗的患者在整个住院期间AT：A维持在80%以上的水平，肝素抵抗发生率显著减低。

对于同样干扰凝血途径的COVID-19，暂无研究涉及ATc如何在COVID-19患者中降低死亡率方面的获益。国际血栓与止血协会（ISTH）的声明显示，在COVID-19患者中使用AT治疗尚处于实验阶段，还需更多的临床研究探索ATc的有效性。目前认为补充ATc可能有助于治疗存在肝素抵抗、获得性AT缺乏、凝血紊乱标志物升高、多器官功能障碍的COVID-19患者以及使用ECMO的患者，但仍需要多中心前瞻性研究来验证补充ATc的适应证、剂量、持续时间和临床效果。

目前常用的ATc包括：人血浆AT复合物（pdAT），由血浆经过热处理、纳米过滤，用无菌水重新配制而成，半衰期2.6~3.8 d；重组人AT复合物（rhAT），提取自羊奶，半衰期11.6~17.7 h。为避免rhAT疗效过度或不足，应定期、密切监测凝血功能（尤其是在治疗开始或终止的第一时间）。需注意，无论使用何种ATc，当同时合并使用肝素抗凝、发生急性血栓栓塞或出血事件时，都需更频繁地监测血浆AT：A，因为上述临床事件可能会缩短血浆中AT的半衰期。

对于出现肝素抵抗的危重症患者，发生血栓事件的风险增加40%~80%，对于AT活性水平正常的患者，补充AT不仅疗效不稳定且成本高昂，故更有效的方法是及时更换为其他类型抗凝药物进行替代。目前常更换为直接凝血酶抑制剂（DTI），如比伐芦定及阿加曲班。DTI不依赖AT而直接抑制凝血酶活性，且不激活血小板，无免疫原性，半衰期短，给药后血药浓度相对稳定，常用于重症患者。

当需要体外循环或ECMO支持的患者出现肝素抵抗时，与 UFH相比，使用比伐芦定进行替代抗凝能降低大出血事件发生率、管路相关血栓发生率，并减少血制品用量；Rivosecchi等发现比伐芦定比UFH更快地达到治疗水平（30 h比48 h，P=0.03），并能更长时间维持在治疗范围内；Ranucci等的研究表明，与UFH相比，接受比伐芦定治疗患者的APTT、ACT明显延长；Zhong等则认为比伐芦定可能是合并HIT的ECMO患者的最佳抗凝选择，药物剂量与ACT之间有良好的线性关系，随着比伐芦定剂量增加，ACT水平表现为剂量依赖性增高，反之亦然，有利于临床动态监测治疗的有效性。

对于发生肝素抵抗的危重症患者，Bachler等的研究显示，与增量UFH抗凝相比，更换为阿加曲班抗凝能使更多的患者在24 h后仍维持APTT>45 s，在进一步的观察中，阿加曲班也能更好地维持充分的抗凝效用。对于需要ECMO支持的重症COVID-19患者，使用阿加曲班抗凝治疗比UFH更快地达到治疗目标（APTT 60~80 s），且不增加出血风险，但其疗效、安全性及使用时机仍需更多的大型随机对照研究加以验证。

综上所述，在肝素抵抗的概念方面，未来需进一步明确其定义及标准，对于不同人群可采用不同的评估指标及临界值范围。在病因学及病理研究方面，随着更多新技术的应用，将会进一步明晰肝素抵抗的诱因和机制，进而提高治疗的针对性；在鉴别诊断方面，由于在特定人群和临床背景下APTT可受到多种因素的干扰，因此需要利用前瞻性随机对照研究或队列研究探索更为安全有效的肝素监测方法；在治疗方面，出现肝素抵抗时，如何更好地评估替代抗凝治疗效果及补充AT的有效性及安全性是迫切需要解决的问题，特别是在不同病因和发病机制人群中，寻找最合适的治疗时机、药物种类和剂量对于改善肝素抵抗患者的临床结局尤为关键。

节选自《肝素抵抗的发生机制及临床处理策略》