应用螺内酯的局限性在于其利尿效果相对较差（仅作用于远曲小管和集合管，对肾小管其他各段无作用）；螺内酯还有抗性激素的副作用，使患者体内黄体酮、睾酮等性激素水平下降，导致男性出现女性化第二性征或勃起障碍，女性出现毛发变粗、月经失调、性欲降低等。

RALES随机双盲对照研究纳入了1663例严重心衰（NYHA Ⅲ~Ⅳ级）且LVEF≤35%的患者，这些患者在接受ACEI（95%）、β受体阻滞剂（11%）、利尿剂、地高辛（72%）的基础上，随机分配至安慰剂组和螺内酯治疗组，平均随访24个月。结果显示，在标准治疗基础上，加用螺内酯可降低HFrEF患者30%的全因死亡率。

TOPCAT研究纳入了3445例有症状的心衰且LVEF为45%以上的患者（平均56%），随机分配至螺内酯（15~45 mg）组或安慰剂组，中位随访3.3年，主要终点是因心血管死亡、心脏骤停中止或因心衰住院而造成的死亡。研究发现，两组主要复合终点无显著差异[螺内酯组320/1722（18.6%）对安慰剂组351/1723 （20.4%）]，但亚组分析显示螺内酯可降低HFpEF患者的心衰住院风险。

TOPCAT事后分析发现，这种影响存在地域差异。该研究中有1678例是俄罗斯和格鲁吉亚患者，还有1767例是美国、加拿大、巴西、阿根廷患者，主要复合事件发生率存在4倍差异，美洲HFpEF患者的复合终点以及心血管死亡、心衰的再住院率明显改善，而俄罗斯、格鲁吉亚患者未见明显改善。接受螺内酯治疗的美洲患者更易出现血钾和肌酐升高，而螺内酯对俄罗斯和格鲁吉亚患者无明显治疗效果，发生低血钾的可能也更小。

SPIRIT-HF研究针对螺内酯治疗HFpEF和射血分数轻度降低的心衰（HFmrEF）患者，纳入症状性心衰NYHA Ⅱ~Ⅳ级、LVEF≥40%的患者，该研究正在进行中，希望能给出更多提示。

国内第二代醛固酮受体拮抗剂依普利酮通过肝脏 P450（CYP450）3A4 代谢，2d内达稳态，其吸收不受食物的影响，由双（通道）排泄，32%经粪便排泄，67%经尿液排出。依普利酮的半衰期为4~6 h，较螺内酯更短（13.8～16.5小时）。

EPHESUS研究是一项随机对照临床试验，纳入6642例高危心衰患者（AMI后3～14 d内伴发LVEF＜40%），心功能Ⅲ~Ⅳ级，在标准治疗的基础上加用依普利酮，主要终点为全因死亡和心血管死亡或因心衰、急性心梗、卒中或室性心律失常住院。中位随访16个月发现，依普利酮可降低15%的全因死亡率，降低13%的主要复合终点事件（心血管病性死亡或因心血管事件而住院）风险。

EMPHASIS-HF研究纳入2737例NYHA Ⅱ级心衰患者，相较于EPHESUS研究纳入的人群病情更轻，该研究是在规范治疗（93%ACEI或ARB，87%β受体阻滞剂）的基础上，将患者随机分组，分别给予依普利酮和安慰剂治疗。研究发现，依普利酮可显著降低心衰患者的全因死亡率和住院率。

RAAM-PEF研究是随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入44例患者，患者均有高血压病，61%患糖尿病，52%曾因HF住院。该研究的主要终点是六分钟步行试验（6MWT），次要终点包括舒张功能和胶原蛋白生物标志物。经26周的研究显示，依普利酮和安慰剂对照组的6MWT无统计学差异，但服用依普利酮组的患者，6MWT有升高趋势，主要终点未达统计学差异，仅生物标志物（BNP为主）有所降低。

第三代醛固酮受体拮抗剂代表药物是非奈利酮，非奈利酮是一种高选择性非甾体类醛固酮受体拮抗剂，未显示L型钙离子通道活性，并对 65 种不同的酶和离子通道无显著影响，这提示非奈利酮具有高度特异性。这种特异性主要是通过氢键供体与MR特异性残基Ala773和Ser810相互作用而介导的。

非奈利酮经肝脏细胞色素 P450 3A4酶（90%）和细胞色素P450 2C8酶（10%）代谢，其在健康人中的血浆半衰期约为2 h，明显低于螺内酯和依普利酮。

多项研究全面探讨了非奈利酮用于慢性肾病合并糖尿病或心力衰竭治疗的有效性和安全性。

Ⅱ期临床试验ARTS系列研究显示，与螺内酯相比，非奈利酮治疗心衰合并慢性肾功能不全患者耐受性更好，高钾血症更少；在糖尿病合并慢性肾病患者中发现，白蛋白尿可呈剂量依赖性减少，而不良事件与安慰剂相当；在心衰合并慢性肾功能不全患者中，无论有无糖尿病，非奈利酮耐受性良好，安全性与依普利酮相当。

Ⅲ期临床试验FIDELIO研究和FIGARO研究均发现，非奈利酮可以减少糖尿病合并慢性肾功能不全患者的肾功能进展，同时也能降低心血管事件发生率。

FIDELIO研究、FIGARO研究和FIDELITY研究均显示，非奈利酮可以显著降低心血管事件链的终点，包括心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中，以及心衰住院等复合终点事件，但下降程度有所不同。此外，非奈利酮还能降低29%新发房颤风险以及32%新发心衰风险。

在安全性方面，非奈利酮组与安慰剂组相比，总体不良事件发生率无显著差异。尽管非奈利酮组高钾血症的发生率高于安慰剂组，但高钾血症可控、未导致死亡事件发生，且因高钾血症导致永久停用研究药物和住院治疗比例均较低，分别为1.2%和0.6%。此外，由于非奈利酮对盐皮质激素受体具有高选择性，其性激素相关不良反应与安慰剂组相同（均为0.1%）。总之，非奈利酮选择性好，副作用少，安全性及耐受性也较好。

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