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成果名称:肾小球基底膜骨架蛋白层粘连蛋白LM521的自身抗体是抗肾小球基底膜病的致病因素
发表期刊:《国际肾脏病》[Kidney International ,IF(2022):19.6]
通讯作者:贾晓玉
第一作者:况煌、申丛榕
主要作者单位:北京大学第一医院
抗GBM病由识别GBM成分的自身抗体所介导,但有约10%的抗GBM病患者的抗原表位至今尚不清楚,也是近年来该病的研究热点。本研究首次报道了在抗GBM病患者存在识别LM-521的自身抗体且该抗体具有独立致病性,对抗GBM病诊断和早期治疗具有重要意义。
抗肾小球基底膜病(GBM)是最严重的肾小球肾炎,由患者体内针对基底膜IV型胶原ɑ3链非胶原区1的自身抗体所介导,该抗体也是疾病诊断的重要血清学工具。抗GBM病临床表现为急进性肾小球肾炎,部分病人还可合并肺出血,数周之内即可进展至终末期肾脏病,因此早期诊断和干预对于改善患者预后至关重要。有10%左右的抗GBM病患者表现为“血清学阴性”,即外周血检测不到经典的识别IV型胶原ɑ3链的自身抗体,这些患者的诊断只能依赖肾活检,因此亟须明确其致病性抗体和靶抗原,有助于疾病的早期诊断和及时治疗。层粘连蛋白521(Laminin-521)是肾小球基底膜的重要骨架蛋白,也是近年来在抗GBM病中新发现的靶抗原。超过三分之一的患者可以识别Laminin-521,并与肺出血密切相关。
为进一步研究Laminin-521抗体的致病性,赵明辉教授团队对抗GBM病不同临床表型的患者进行检测,发现了1例特殊的患者,其抗体仅识别Laminin-521,而不识别基底膜IV型胶原的组分,提示抗Laminin-521的自身抗体可能具有独立的致病性。研究团队进一步利用重组人Laminin-521免疫大鼠,成功诱发抗GBM肾炎,部分大鼠出现肺出血,在肾脏病理和临床表型上均符合抗GBM病的特点。对大鼠肾脏沉积的IgG洗脱后进行检测,发现其仅识别Laminin-521,不识别IV型胶原,进一步证实了Laminin-521抗体的独立致病性。
抗GBM抗体是介导疾病产生的重要致病因子,明确其识别的自身抗原及其相关的免疫应答,不仅是发病机制的关键环节,同时也是疾病诊断和精准免疫治疗的重要靶点。基底膜是一个由多种蛋白成分构成的复杂网状结构,其中抗GBM抗体所识别的主要靶抗原为基底膜IV型胶原α3链非胶原区1,又称α3(IV)NC1,这也是该病最早被认识的自身抗原。
针对α3(IV)NC1所开发的酶联免疫吸附(enzyme-linked immuosorbent assay, ELISA)试剂盒也是目前临床上广泛应用的抗GBM抗体检测方法。但是近年来,国际上陆续报道了一组常规ELISA试剂盒检测抗GBM抗体为阴性的患者。2021年改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO)肾小球疾病临床实践指南中也指出约10%的抗GBM病患者表现为“血清学阴性”,即外周血中检测不到识别α3(IV)NC1的自身抗体,提示基底膜中除IV型胶原外、还存在其他的自身抗原,也是近年来抗GBM病国内外研究的热点之一。
赵明辉教授团队近期发现基底膜的骨架蛋白之一—层粘连蛋白521(laminin-521, LM-521)是抗GBM抗体识别的一个新的靶抗原,约三分之一的抗GBM病患者存在抗LM-521抗体且与临床表型密切相关,但是关于抗体的致病性尚不清楚。在前期研究基础上,本研究发现了一名仅识别LM-521的特殊抗GBM病患者,同时利用大鼠动物模型首次证明了抗LM-521抗体具有独立致病性。该项研究成果不仅是对抗GBM病的发病机制的重要补充,同时对疾病诊断和治疗都具有重要的临床意义。
这项研究获得了肾脏内科赵明辉教授和崔昭教授的详尽指导以及国家自然科学基金的支持。
赵明辉教授
北京大学教授、主任医师,北京大学肾脏病研究所所长。亚太肾脏病学会常务理事,中华医学会肾脏病分会副主任委员,中华预防医学会肾脏病专委会主任委员。北京免疫学会理事长。
主要研究领域为肾小球病免疫炎症机制。百千万人才工程国家级人选,国家杰出青年科学基金获得者,科技北京百名领军人才。两次获国家科技进步奖。荣获法国国家医学科学院赛维雅奖、吴阶平-保罗·杨森医学药学奖。担任国家自然科学基金委重大研究项目负责人,曾担任创新研究群体首席专家、十三五国家重点研发计划重点专项首席专家。发表SCI论文500篇,H指数67,连续10年入选Elsevier“中国高被引学者”榜单。
崔昭教授
北京大学第一医院肾内科,教授,主任医师,博士生导师。主要研究领域为肾脏病的免疫发病机制及治疗研究。现任中华医学会内科学会委员、中国免疫学会理事,北京医学会内科学会常委,北京免疫学会秘书长。先后承担国家自然科学基金课题6项、北京市基金课题4项。获得国家杰出青年科学基金项目、北京市科技新星奖。申请国家发明专利3项。
贾晓玉
北京大学第一医院肾内科副主任医师、助理研究员,主要研究方向为抗肾小球基底膜病的免疫发病机制和治疗。以第一或通讯作者(含并列)发表SCI文章15篇,其中包括肾脏病领域重要的杂志Kidney Int、J Am Soc Nephrol、Am J Kidney Dis等。主持国家自然科学基金青年项目1项、面上项目2项。曾获北京大学第一医院“科研希望之星”、“优秀教学奖”等。
赵明辉教授带领的研究团队主要研究领域为疑难危重的自身免疫性肾脏病,包括ANCA相关小血管炎、抗GBM病、狼疮肾炎和血栓性微血管病。特色在于从临床工作中发现科学问题,利用我国临床资源优势,运用现代免疫学技术开展机制研究并最终用于临床。重点为自身抗体的抗原决定簇分析及其扩散机制、自身免疫肾脏病病因研究和补体异常活化在肾脏疾病发生发展中的作用。涉及分子免疫学、蛋白质生化、细胞生物学和分子信息学等。研究团队成员富有活力和创新精神,团队成员中有3人获国家自然科学基金委杰出青年基金资助、1人获得教育部长江学者特聘教授、2人获得“教育部新世纪人才”。他们在免疫炎症介导的肾小球疾病的发病机制研究中居国内领先地位,且已经具有国际学术影响。
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