本文作者：南京大学医学院附属鼓楼医院神经科 黄丽丽  徐运

脑小血管病( cerebral small vessel disease, CSVD)是指脑的小动脉、分支动脉、小静脉由于各种原因导致血管病变、闭塞介导一组临床综合征，表现为情绪异常、步态异常、尿便异常、腔隙性脑梗死、认知功能障碍等。80%患者与年龄和高血压相关，患病率是大血管脑卒中的6-10倍。然而小血管病起病隐匿，其认知障碍等发病机制也不一而足，早期诊断及早期干预才是逆转脑小血管病的关键，现就本课题组有关脑小血管病的早期诊疗的研究做一小结。

CSVD的早期诊断

目前临床诊断脑小血管病常根据年龄、脑血管病危险因素如高血压、糖尿病等，以及磁共振影像表现腔隙性梗死、脑白质高信号(white matter hyperintensities，WMH)、脑微出血(cerebral microbleeds, CMBs)和血管周围间隙扩大(enlarged perivascular spaces, EPVS)、脑萎缩。但临床问题是，许多60岁以上人群均有不同程度的以上影像改变。如WMH是老年人群最常见的脑影像改变，我们团队采用FLAIR序列，可以用手动勾画，利用白质高信号分割工具包(W2MHS)进行半自动定量；或AccuBrain自动定量方法。我们发现[1-4]：1）WMH严重程度与腔隙性梗死的发生密切相关，尤其在2年内白质进行性加重，提示发生腔隙性梗死的风险最高；2）WMH严重程度与脑出血的发生密切相关；3）WMH严重程度与帕金森病的抑郁发生密切相关；4)WMH的体积与认知功能的缺损相关。

临床还有一项评分表比较实用，即脑小血管病MRI总分：腔隙灶数量≥1个；CMBs数量≥1个；EPVS(EPVS-BS)；WMH脑室周围Fazekas评分≥3分或深部出现；

上述项目各计1分，各项相加为总SVD评分，>2分可以诊断脑小血管病。我们团队发现总SVD评分与总体认知功能、执行功能和语言功能损害呈负相关[5]。国际有多个中心采用这方法临床研究，发现总SVD评分具有如下（下表）临床应用价值[6-9]：

结构和功能影像已应用于临床研究脑小血管病早期预警和预后评估。弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)相关弥散参数提供了无创性纤维追踪的手段。我们采用纤维束自动定量法(AFQ)发现[10]：与健康对照组相比，高血压患者在一些纤维节段如左侧丘脑放射束15-33,40-51节段存在脑白质微结构受损，高血压脑白质损伤患者如果右侧下纵束MD值升高，即可出现记忆力及执行功能下降(P=0.047，P=0.021)。此外，在老年WMH人群中，我们采用AFQ分析发现，WMH患者右侧下额枕束的前部节段和右侧下纵束的中后部节段纤维微结构完整性的下降可分别导致总体认知功能的缺损（P=0.014）和记忆功能的障碍（P=0.030)；基于随机森林的机器学习方法进一步发现白质纤维束微结构弥散指标可以用于鉴别WMH伴认知功能障碍的患者，准确率可达80.49%[11]，以上表明脑白质微结构损伤动态定量可用于早期预测脑白质高信号相关性认知功能障碍。

功能影像的采集则使我们从全脑角度整体的研究脑功能缺损的机制。我们使用血氧水平依赖功能磁共振成像（blood-oxygen-level-dependent ,BOLD）来探究高血压人群默认网络（Default mode network, DMN）内功能连接的变化，我们发现高血压不伴认知障碍的受试者表现出DMN子网络的分离变化趋势，而高血压伴认知障碍的受试者表现DMN各子网络的功能连接普遍增高；此外，高血压患者早期出现整体认知功能及语言功能下降时，背内侧子网络功能连接值显著增高（p<0.05），这是一种认知代偿现象，提示DMN子网络变化模式（尤其是背内侧子网络的特征）有望成为高血压相关认知障碍的早期影像标志[12]。在老年WMH人群中，我们则利用BOLD构建脑网络进行拓扑属性分析，结果显示WMH伴认知障碍患者存在全脑全局效率的显著下降和执行网络以及扣带盖网络全局效率以及局部效率的显著下降；同时室周WMH患者额顶叶节点全局效率下降，即可导致信息处理速度功能的下降；随后，我们使用支持向量机及留一法交叉验证发现差异功能效率指标可识别WMH相关认知障碍，准确率达到约81%，敏感性达到约76%，特异性达到约85%，AUC约86%[13]。此研究揭示损害的额顶部功能网络效率可能介导WMH相关信息处理速度功能损害，通过功能效率指标可识别WMH相关认知障碍，为疾病早期识别提供一种新的功能影像标记物。最后，在CSVD人群中，我们利用BOLD进行模块化分析以探究CSVD人群DMN及执行控制网络内及网络间模块化重构特点。我们发现随着认知功能减退，执行网络内连接密度显著下降，同时DMN内连接密度代偿性升高；CSVD患者均出现了网络内和网络间连接模式的破坏，而CSVD伴认知功能障碍患者额外出现了认知代偿性的执行控制网络内和网络间连接模式变化，提示模块化重构模式有望用于监测疾病的进展[14]。

随着疾病的发展，脑功能和结构的变化是一个互相影响的动态演变及重构过程，涉及损伤和代偿机制。故我们在不同病变程度的WMH人群中联合DTI和BOLD进行多模态磁共振分析，我们发现随着 WMH的病情进展，DMN范围内的功能连接与结构连接模式发生特异性改变，额内侧回与后扣带回间功能连接增高，而丘脑与后扣带回间功能连接则下降；结合行为学分析我们发现海马与后扣带回间结构连接下降的WMH患者可出现记忆功能衰退，但额内侧回与后扣带回间功能连接则代偿性增高以促进记忆功能的恢复[15]。多模态影像标志物有望作为CSVD早期诊断及病程监测的标志物。

CSVD的治疗

脑小血管病目前尚无特异性的治疗[16]，高血压是CSVD及认知功能障碍的主要危险因素，因此血压的控制有望缓解脑白质高信号损伤，此外，抗血小板治疗尚缺乏高质量的循证医学证据，建议对急性腔隙性脑梗死患者，在血小板功能和药物基因组学以及药物代谢组学指导下进行个体化抗血小板治疗，基础研究提示靶向脑的微小血管内皮、血脑屏障、神经炎症对减缓或阻止脑小血管病发生和发展，改善转归。这是未来治疗的主要研究方向。

展望

脑小血管病的诊疗还需进一步的探究，联合功能、结构等多模态磁共振影像标志物有望成为无创性早期诊断标志物，此外，大数据影像组学分析等计算机算法的加入可进一步提高诊断的准确率。治疗上，尚需大样本多中心前瞻性随机对照试验来证实抗血小板、溶栓等治疗在CSVD患者中正确使用，未来的治疗也可针对其发病机制如血管内皮损伤等，采用前列腺素相关等药物[17]。此外，经颅磁刺激等物理治疗也有望改善CSVD相关认知功能障碍。