中国医学论坛报与科睿唯安公司合作，聚焦发病人数多、疾病负担重的10 个临床学科，梳理出2018 年即将完成的重要临床试验（数据更新至发稿时间）。前两期，我们已经对风湿免疫、感染、肝病、呼吸、精神、神经、肾脏病这7个学科的情况进行了介绍，通过专家的分析和点评，我们对一些悬而未决的重要临床问题或许有了答案。

• 同期点评专家

北京明德国际医院内科主任、周鹏副主任医师

• 2018年心血管疾病领域治疗研发热点概览

图 心血管疾病领域2018年即将完成的Ⅲ期临床研究主要分布

经检索科睿唯安Cortellis临床试验数据库，心血管疾病领域2018年即将完成的Ⅲ期临床研究集中在高脂血症、心衰、心梗、房颤、心肌病、瓣膜病、原发性高血压、急性冠脉综合征、心绞痛等。

我们综合考虑各疾病的患病率和研发投入力量，选择2018年心脏病学领域即将完成的Ⅲ期临床研究数量最多的疾病——高脂血症，并对其中研究规模（纳入研究人数、研究中心数量）位居前两位的研究进行分析，特邀北京明德国际医院内科主任周鹏博士进行点评。

• 高脂血症的治疗现状

20世纪90年代，以辛伐他汀“4S”临床试验为发端，降脂治疗步入“他汀”时代。最新数据显示，他汀每治疗1万例患者，5年后的风险为发生1例横纹肌溶解、5例肌病、7例出血性卒中和75例新发糖尿病；而获益为在先前有心血管病的患者中减少1000次心血管事件（10%），在先前无心血管病但有危险因素的患者中减少500次心血管事件（5%）。

尽管如此，他汀类药物仍存在严重不足，主要表现在以下两个方面：①在初始剂量的基础上，剂量翻倍，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降幅仅增加6%，不同类型的他汀均无法逾越这个“6%”瓶颈，但初始剂量翻倍相关的不良反应增加风险则远远不止6%，而是“狂飙”；②上调LDL-C受体水平是他汀类降脂作用的重要机制之一，对于受体已有内在缺陷的高胆固醇血症患者，他汀类疗效大打折扣。

问题：新型降脂药能带来哪些期许？

研究1

一项“评估AMG-145-2（evolocumab）长期安全性和有效性的多中心、可控、扩展性开放标签（OLE）研究”的试验规模位居第一，共计招募患者3681人，由453家中心参与。该研究是2015年美国心脏病年会（ACC）上OSLER-1、OSLER-2临床试验的纵深发展和延续，其主要目的是考察evolocumab对高脂血症患者和混合性血脂异常患者长期使用的安全性、耐受性，次要目的是评估在原发性高脂血症患者和混合血脂异常患者中，长期使用evolocumab对LDL-C的作用。

《论坛报》：PCSK9抑制剂可为高血脂治疗带来哪些影响？

周鹏博士：PCSK9抑制剂是目前降脂治疗研究的热点，其中evolocumab已被美国食品与药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准上市。2017年3月，在ACC年会上公布的目前随访时间最长的大规模临床试验（FOURIER研究）结果显示：①PCSK9抑制剂evolocumab对LDL-C的降幅约为60%，与他汀联合可将LDL-C降到出生时的水平；②他汀基础上加用PCSK9抑制剂长期降低LDL-C的获益，与他汀降低LDL-C幅度所产生的临床获益一致；③安全性和耐受性很满意，与对照组相比几乎不增加过敏反应、治疗相关停药事件等。

PCKS9抑制剂可给患者带来的益处包括：①在他汀基础上，PCKS9抑制剂可安全、显著降低主要不良心血管事件（MACE）；②可将LCL-C降至比当前“目标值”更低的水平，使患者从更大幅度降脂中获益；③为家族性、遗传性高胆固醇血症患者带来更安全的现实解决办法。

Evolocumab是全人源化单克隆抗体，人体对其产生抗抗体的几率很小，结合2017年公布的FOURIER试验结果，关于evolocumab的这项临床试验将在2018年8月完美收官。

但是，与数亿需要干预的脂代谢异常患者相比，最多纳入几万例患者的所谓大规模国际多中心临床协作试验，只不过是一个很小很小的样本，也只不过经历了很短很短的治疗时间。当药物投放到市场，用于数千万、上亿患者身上时，在足够长的时间内，临床试验未揭示的问题就可能会凸显出来。因此，一定要进行药物上市后安全性的长期监测。

此外，从费用上看，目前PCSK9抑制剂相当于“空客A380”的头等舱，并非大多数出行的常规选择。因此，还要通过技术层面的改进尽快把PCSK9抑制剂的费用降下来。

研究2

一项“在有高心血管风险的高脂血症患者中评估bempedoic acid（ETC-1002）长期安全性和耐受性的研究”在试验规模上位居第二，共计招募患者2233人，由97家中心参与。研究的主要目的是在最大耐受剂量降脂药物治疗下血脂控制不理想、伴高心血管风险的高脂血症患者中观察bempedoic acid的长期安全性和耐受性，次要目的为评估该制剂对其他血脂和心脏代谢危险因子的影响。

《论坛报》：新型降脂药物bempedoic acid有何应用前景？

周鹏博士：汇总现有的关于bempedoic acid 的10项Ⅰ期和Ⅱ期临床试验，特别是7项Ⅱ期临床试验结果，可以初步得出以下结论。

1.单用、联用依折麦布（ezetimibe）和在他汀的基础上应用，bempedoic acid均能降低LDL-C水平，根据用药情况不同（单用或联合），LCL-C降幅从17%到48%不等，联用依折麦布的降幅最大，达48%。

2.Bempedoic Acid在人身上表现出的特点与其抑制胆固醇合成的主要作用一致（而非抑制脂肪酸合成），对高血糖和胰岛素抵抗的作用尚不清楚。

3.现阶段bempedoic acid的有效性和受试者良好的耐受性，使得更大规模地评价联合他汀或对他汀不耐受时联用依折麦布的有效性和安全性的Ⅲ期临床试验得以进行。

2018年即将完成的这项纳入2233例患者、“三盲”评定的多中心试验，旨在评价bempedoic acid 的52周安全性和耐受性，在降低LDL-C方面，应能获得阳性结果。因为与他汀一样，bempedoic acid毕竟是作用于LDL-C合成过程中的一个环节。基于现有的Ⅰ、Ⅱ期临床试验结果，也有理由推出更大规模的临床试验水平。

《论坛报》：bempedoic acid能否与PCSK9抑制剂“平分秋色”？

周鹏博士：目前，bempedoic acid的研究还远未到达与PCSK9抑制剂相提并论的地步。未来，即便bempedoic acid能应用于临床，与PCSK9抑制剂相比，也仅仅是“各有千秋”而已。

Bempedoic acid的特点可能是：①价格有优势，bempedoic acid与PCSK9抑制剂生产技术线路不同（不需要PCSK9抑制剂设计所需的单克隆抗体等技术），经济-效益比较好；②降低高敏C反应蛋白可能是其另一个潜在优势。

但由于脂代谢、动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）以及人体的复杂性，bempedoic acid能否带来真正的临床得益？能走多远？近年有关胆固醇酯转运蛋白（CETP）抑制剂“一波三折”的临床试验结果就是很好的例子——我们只能拭目以待。（孙晓庆整理）

《中国医学论坛报》2018年1月25日A8版

本文来自中国医学论坛报“2018医学十大学科（疾病）即将回答的临床问题”专题策划，文中临床试验数据来自全球专业信息提供与分析服务领域的领导者——科睿唯安（Clarivate Analytics）。