袁伟杰教授从肾性贫血病理生理学机制出发，分享了对铁代谢紊乱的干预理念。

肾性贫血的病理生理学改变可以用三大机制概括^[1]。首先，肾脏损伤、低氧感应系统受损导致EPO产生减少。炎症状态、继发性甲状旁腺功能亢进、尿毒症毒素等可导致EPO活性降低。其次，炎症升高铁调素、导致铁利用障碍。因使用EPO而加速铁利用造成铁储备相对不足。消化道出血、血液透析中失血以及频繁抽血检查等可导致绝对铁缺乏。此外，炎症因子通过减少EPO生成及活性、升高铁调素、引起营养不良等抑制红细胞生成，加重贫血。

正常人体内存在动态平衡的铁稳态，而CKD患者存在多种引起铁稳态失衡的因素，例如膳食摄入减少、肠道吸收受损、透析失血、铁调素水平升高、慢性炎症、红细胞生成刺激剂（ESA）治疗期间铁需求增加等^[2]，使得患者可能面临三种不同的铁代谢紊乱：绝对铁缺乏，功能性铁缺乏（铁储存正常，铁需求增加，铁供应相对不足），铁过载，三者还可能出现叠加，例如铁过载合并功能性铁缺乏（铁储存增加，铁供应减少）。

功能性铁缺乏是CKD患者贫血常见原因，与死亡率和心血管病住院风险增加相关^[1]，补铁难以改善贫血，反而进一步增高铁调素，导致铁利用障碍，引发恶性循环。铁缺乏不仅是缺铁性贫血的病因，也是肾性贫血ESA治疗低反应的主要原因^[1]。那么面对传统药物（铁剂及ESA）疗效受限的情况时，我们有何破局方法？HIF‐PHI的问世让我们有了走出困境的有力武器。

HIF‐PHI药物主要是通过促进HIF稳定表达，调控下游多个涉及EPO调控和铁调控相关的靶基因，发挥红细胞生成作用。在铁代谢方面，HIF可以上调十二指肠细胞色素B和二价金属离子转运体增加小肠对铁的吸收；上调转铁蛋白、转铁蛋白受体与胞质铜蓝蛋白促进铁的转运与利用；同时下调铁调素水平，减轻其抑制膜铁转运蛋白的作用，促进肝细胞和巨噬细胞释放铁，增加机体可利用的铁，改善铁代谢紊乱，促进机体红细胞的生成^[1]。

循证证据也提示了此类药物可以降低患者对铁剂的需求，改善铁代谢。例如全球Ⅲ期临床研究分析^[3]提示，非透析依赖（NDD）-CKD贫血患者中，与达依泊汀α相比，罗沙司他组血红蛋白（Hb）应答率及Hb较基线变化水平显示出非劣效性。罗沙司他组使用静脉补铁的风险低于达依泊汀α组（HR=0.45，95% CI 0.26-0.78，P=0.004）。也就是说，与ESA相比，罗沙司他纠正贫血疗效相当同时减少患者静脉补铁使用风险55%。

在非透析或初始透析CKD患者中，与ESA组相比，罗沙司他组可使用更少的静脉铁剂达到更高的Hb水平^[4]。由此可见，HIF-PHI罗沙司他的应用，在提升Hb水平的同时还可降低患者铁需求，改善铁利用障碍，翻越铁代谢紊乱这一影响肾性贫血疗效的“屏障”。

陈朝生教授从目前铁剂应用的临床现状说起，分析了单纯补铁策略在铁代谢障碍诊治中的局限。

铁调素主要由肝细胞产生，靶分子为膜铁转运蛋白。铁调素的发现解释了铁代谢紊乱的发生机制，以及CKD患者贫血的病理基础。生理状态下，细胞内的铁释放入循环，可被利用。炎症状态下，肝脏分泌铁调素增加，铁调素作用于膜铁转运蛋白，使之内化降解，铁被困于细胞内，无法被利用。CKD患者铁调素表达增加，抑制铁的肠道吸收，以及铁的释放入血，降低铁的生物利用度，导致贫血。

NDD-CKD贫血患者，绝对铁缺乏占比仅30.2%。约70%患者不存在铁缺乏或存在功能性铁缺乏^[5]，而此部分患者接受补铁治疗的获益是有限的，甚至可能因为升高铁调素而导致铁代谢障碍的恶性循环。

而临床现状是，目前中国接受贫血治疗的CKD贫血患者口服铁剂治疗率高，例如有数据提示，在接受贫血治疗的非透析患者中，绝大多数（93.4%）患者都使用铁剂治疗^[6]。但与高使用率不相符合的是，单用口服铁剂治疗较难达到和维持Hb≥110 g/L靶目标值^[7]，接受ESA或ESA+铁剂治疗6个月的非透析CKD贫血患者Hb达标率也仅为31.3%^[8]。

达标率低可能与多种因素有关，例如单纯补铁无法满足多途径综合调控需求，口服补铁高发的胃肠道不良反应导致患者依从性不佳，口服铁剂胃肠道吸收有限，用法不当（如餐后服用）可能进一步影响生物利用度，口服铁剂难以纠正不缺铁或功能性铁缺乏患者的肾性贫血，CKD患者炎症状态可能影响口服铁剂的吸收和利用等。

针对以上问题，我们可考虑同时具有改善贫血及改善铁代谢的药物，HIF-PHI的出现无疑契合了此临床需求。

中国Ⅳ期ALTAI研究提示，罗沙司他纠正贫血同时可能改善CKD患者胃肠道铁吸收^[9]。全球Ⅲ期临床研究汇总分析^[10，11]提示，罗沙司他有效提升Hb至达标水平（≥110g/L）同时改善患者铁代谢，从基线到第52周，罗沙司他组Hb升高伴随着血清铁和总铁结合力（TIBC）的升高以及血清铁蛋白的降低（图1），同时观察到了罗沙司他对铁调素的降低作用。因此无论单独应用或联合应用，罗沙司他都能带来很好的贫血及铁代谢改善作用。

图1  罗沙司他提升Hb水平同时改善铁代谢