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原发性肝癌的发病率位列我国常见恶性肿瘤第4位、病死率第2位，严重威胁人民生命健康，治疗现状亟待改善。近年来，小分子抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂（ICIs）的靶免联合方案在晚期肝癌治疗领域取得了重大突破，CARES-310研究显示，阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗（“双艾”组合）作为晚期肝癌的一线治疗具有良好的疗效与可耐受的安全性。基于此，“双艾”组合正式获批晚期肝癌一线治疗适应症，改写了肝癌系统治疗格局。“双艾”联合肝动脉栓塞化疗（TACE）的CHANCE2211研究近期在线发表于European radiology杂志，提示着靶免联合局部治疗可进一步提升疗效，丰富了广大肝癌患者的治疗选择，具有光明的应用前景。
基于此背景，本期将为大家分享由中山大学附属第三医院向展望医生带来的“双艾”组合联合TACE及消融治疗综合疗法作为晚期肝癌患者一线治疗的经典案例，同时特邀中山大学附属第三医院黄明声教授围绕该病例作精彩点评。
病例分享医生
中山大学附属第三医院
向展望 医生
病例点评专家
中山大学附属第三医院
黄明声 教授
向展望 医生
主治医师，医学博士，硕士研究生导师
广东省健康管理协会门静脉高压委员会副秘书长
广东省抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会青年委员
广东省基层医药学会介入医学专业委员会委员
中国白求恩研究会介入医学分会委员
医疗专长：擅长肝脏及肺结节疾病诊断与微创介入治疗（包括肿瘤血管介入、消融、放射性粒子植入等）,尤其介入治疗原发性肝癌、转移性肝癌、肺结节、肝硬化门静脉高压症、肝血管瘤、布-加氏综合症等疾病。主持或参与多项国家、省级课题，以第一作者发表多篇SCI论文，受邀多次参加国内外会议并获得发言
基本情况
病历资料
患者男性，43岁
主诉：肝癌切除术后1年余，发现复发并增大3月。
现病史：患者自诉2017年8月因腹痛至当地医院就诊，考虑肝癌破裂出血，给予介入栓塞并术后1个月行肝癌切除+胆囊切除术，术后病理肝细胞癌，后定期复查2017年12月提示肺转移，并于2018年1月行肺转移瘤消融治疗，同期给予阿帕替尼（500mg，QD）抗肿瘤治疗。2018年8月患者再次复查发现肝/肺内复发，未予处理，12月复查提示肿瘤增大，遂来我院门诊，拟“肝癌切除术后复发，肺转移（消融术后）”收治入院。
既往史：慢性乙型病毒性肝炎病史10+年，规律口服抗病毒治疗（恩替卡韦）。
入院检查：HGB:112g/L; ALT:115U/L; AST:115U/L; TBIL:17.7umol/L; ALB:40g/L; PT:14.7s; 腹水(-); 血肌酐/血尿素氮正常; AFP:6.76ng/ml; HBV-DNA:3.76*107IU/ml;ECOG 0分;Child-Pugh A级(5分)。
辅助检查
2019-1-15术前MRI：肝5/6肝癌切除术后改变，术区未见明确肿瘤存活征象；肝S4/8结节，考虑为子灶，门静脉右前分支可疑受侵；肝硬化，脾大；胆囊切除术后改变。
2019-1-16胸部CT：1. 右肺下叶/中叶新发实性结节，考虑转移瘤（4枚）；2. 双肺少许炎症。
临床诊断
1. 原发性肝癌（BCLC-C期；CNLC-IIIb期；ECOG 0分；Child-Pugh A级）
2. 肺转移瘤（4枚）
3. 乙型肝炎后肝硬化失代偿期
4. 慢性乙型病毒性肝炎
治疗方案
MDT讨论及分析：
1. 肝癌切除术后肝肺转移，暂不考虑外科治疗，应以全身治疗为主，继续加强抗病毒治疗；
2. 靶向治疗是首选治疗方式，因患者合并肺转移，可继续使用阿帕替尼，必要时可加用免疫治疗；
3. 肝内复发灶血供丰富，A级肝功能，针对肝病灶可行介入栓塞治疗（TACE）联合局部治疗；肺内为寡转移灶，可以通过局部治疗获得良好局部控制率，从而延长患者生存期；
综合诊疗建议，给予靶向联合免疫（双艾）+TACE联合局部肿瘤分步消融治疗（肝肺瘤灶）。
治疗经过1
2019-1-20 TACE术：碘油10ml+THP40mg。
2019-1-20 肝肿瘤同步微波消融术（MWA）：
2019-2-26 肺转移瘤MWA：
全身治疗：2019年1月25日至2021年6月23日，定期使用阿帕替尼250mg QD联合卡瑞利珠单抗200mg Q3w维持治疗，坚持恩替卡韦抗病毒治疗。
疗效评价1
2019-4-28（术后3个月）评估：肿瘤完全灭活，AFP恢复正常，疗效评价CR。
2019-4-28胸部增强CT（术后3个月）：AFP正常。
2019-9-27胸部增强CT（术后8个月），肝内未见复发。
2019-9-27胸部增强CT（术后8个月），右肺新发转移瘤（1枚）。
2019-9-29右肺转移瘤RFA(单极，3cm裸端)。
2020-3-14（术后14个月）未见复发及转移。
2020-3-14（术后14个月）肺内消融术后改变，局部缩小/吸收，增强无强化。
2020-10-13（术后20个月）/2021-6-23（术后28个月），未见复发及转移。
治疗经过2
2021-9-19（术后31个月）肝内未见异常，PET-CT显示左肺们淋巴结24cm*19cm SUV 4,9，左肺门肿大淋巴结，考虑转移。
MDT讨论及分析：
1. 肝癌术后肺转移综合治疗后肺门淋巴结转移，暂不考虑外科治疗；
2. 靶免治疗是首选治疗方式，因已行药物治疗2年余，现出现进展，注意靶向耐药可能；
3. 局部淋巴结可行放射治疗，因临近食管，易出现放射性食管炎或食管瘘等并发症，不作为首选；
4. 局部淋巴结可行放射性粒子植入，提高局部控制率；
综合以上建议，给予放射性粒子植入 +“双艾”组合继续维持治疗。
2021-9-28 肺门淋巴结放射性粒子植入术（10颗）。
疗效评价2
2022-3-7复查肝肺内未见异常，肺门淋巴结缩小，粒子聚集。
2022-7-7（术后41个月）：复查肝/肺/肺门淋巴结较前无变化。
治疗经过3
2022-11-16（术后45个月）复查双肺新发结节，考虑转移，AFP升高，遂于2022-12-4及2023-1-28分次行肺转移瘤射频消融术。
疗效评价3
2023-3-22（术后49个月）复查双肺转移瘤无活性，AFP明显下降，余病灶均未见异常。
2023-5-22（术后51个月）复查肺消融术后局部炎症吸收，未见复发及转移，AFP正常。
2021-9至2023-3 AFP变化水平：
2019-2至2023-3血肌酐变化水平:
患者自2021-2月起出现尿蛋白2+，出现肾功能损伤，至2022年6月明显加重，暂停靶免治疗，后复查肌酐水平较前改善，尿蛋白仍2+。
2019-2至2023-3尿素氮变化水平：
后续治疗及随访
患者肾功能受损，尿蛋白2+，考虑靶向药物引起，经暂停及对症治疗后肾功能较前改善，然尿蛋白仍2+，经院内讨论后建议暂不启用系统治疗（靶免），密切随诊观察。
诊疗历程
病例小结
本例患者确诊为原发性肝癌（BCLC-C期；CNLC-IIIb期；Child-Pugh A级），结合患者自身状况，MDT讨论以后决定给予靶免组合+TACE联合局部肿瘤分步消融治疗（肝肺瘤灶）。2019-1-20 行局麻下TACE术，肝肿瘤同步MWA。2019-1-25起开始使用“双艾”组合维持治疗。TACE术后3个月，肿瘤完全灭活，评价CR，AFP正常，肺部转移瘤呈消融术后改变，未见活性及新发。术后8个月，右肺新发转移瘤1枚，给予对症治疗，直至术后28个月未见复发及转移。治疗期间定期“双艾”维持治疗，坚持恩替卡韦抗病毒治疗。2021-9-19（术后31个月）肝内未见异常，左肺门肿大淋巴结考虑转移，再次MDT讨论后，给予放射性粒子植入+“双艾”继续维持治疗。随访复查，未见肝、肺或肺门淋巴结异常。2022-11-16（术后45个月）复查双肺新发结节，考虑转移，遂于2022-12-4及2023-1-28分次行肺转移瘤射频消融术，2023-5-22（术后51个月）末次随访，复查肺消融术后局部炎症吸收，未见复发及转移，AFP正常。
专家点评
黄明声 教授
主任医师，医学博士，博士生导师，学科带头人，南粤名医
中山大学附属第三医院介入科主任
中国医师协会介入医师分会委员
中国医师协会介入医师分会急诊介入学组副组长
广东省医师协会介入医师分会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤微创专业委员会常委
广东省健康管理学会门静脉高压微创治疗专委会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）放射介入治疗专家委员会委员
医疗专长：肝脏疾病的介入治疗
学术方向为肝癌介入术后复发转移的机制及防治，以及肝硬化门静脉高压方面的基础和临床研究。
主持国家自然科学基金面上项目2项、省部级基金4项。发表科研论文30余篇，包括在Hepatology、ER、genomics 等杂志中发表SCI收录的论著20篇，荣获2005年教育部科技进步奖一等奖，2010年广东省科技进步奖一等奖和2020年华夏医学科技奖二等奖 。主编专著1部，参编专著3部
靶免介入强强联合，推动晚期肝癌一线治疗更上一层楼
单纯治疗方案未能满足现状，介入联合系统治疗重谱患者新生：尽管靶免联合手段已在晚期肝癌一线治疗中显示出了较好的前景，但从目前的治疗现状来看，单纯使用药物治疗的局部控制率不足30%，难以实现客观缓解率（ORR）和PFS的同步改善，仍有相当一部分患者的治疗需求未被满足。基于此，靶免方案联合TACE等局部治疗的综合诊疗策略应运而生，为我国晚期肝癌患者带来了进一步的临床获益。
优势互补，序贯联合，以消融为基础的综合方案显著延长患者生存
TACE联合靶免方案具有协同抗肿瘤作用：TACE联合靶免方案对晚期肝癌的疗效，无论在RCT研究还是在真实世界中，都显著优于单一治疗手段。发表于《自然》杂志子刊Signal Transduction and Targeted Therapy (影响因子IF=38.104）的CHANCE001研究显示，在真实世界临床实践中，TACE联合靶免方案治疗中晚期肝细胞癌具有协同抗肿瘤作用，相比单纯TACE治疗，可显著延长患者的肿瘤进展时间和生存期。随后，其子项目CHANCE2211研究发布了目前样本量最大的“双艾”联合TACE对比TACE的真实世界数据，其结果显示，联合治疗组的中位OS、PFS和ORR显著高于单纯TACE治疗组（中位OS：24.1个月 vs. 15.7个月；中位PFS：13.5个月 vs. 7.7个月；ORR，59.5% vs. 37.4%)，为“双艾”联合TACE的协同抗肿瘤作用再添新证，也为中晚期HCC的临床治疗指明了新的方向。
有效序贯，取长补短，综合治疗方案显著提升临床疗效：肿瘤消融被广泛应用于肝脏、肺等实体肿瘤的治疗中，无论作为根治性还是姑息性治疗手段，都取得了良好的疗效。但肿瘤的发病机制复杂，消融治疗与其他治疗手段联合，优势互补，才能发挥出更大的作用。本例患者病情较为复杂，确诊肝癌后出现反复肺转移现象，需采取综合治疗方案。临床医生经缜密思考后大胆突破传统，在TACE及消融治疗等介入手段的基础上，联合应用“双艾”方案，充分发挥药物协同作用，显著提高了局部控制率，延长了患者的生存期。
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