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成果名称：吡咯替尼联合卡瑞利珠单抗和化疗一线治疗人表皮生长因子受体2（HER2）阳性晚期胃和胃食管交界处腺癌
发表期刊：《柳叶刀》子刊eClinicalMedicine（IF（2022）：15.1]
通讯作者：朱梁军
第一作者：李晟，鲍军，李小优
主要作者单位：江苏省肿瘤医院
研究结果显示，吡咯替尼联合卡瑞利珠单抗和化疗一线治疗HER2阳性晚期胃和胃食管交界处腺癌中显示出良好的抗肿瘤活性和可控的安全性，有望为更多的晚期胃和胃食管交界处腺癌患者带来新的治疗选择。
本研究是一项多中心、单臂、开放标签的剂量递增（1a）和剂量扩展（1b）的Ⅰ期研究，共招募了41例既往未接受过治疗的HER2阳性晚期不可切除或转移性胃和胃食管交界处腺癌患者，入组患者≥18周岁，根据RECIST v1.1标准有可测量病灶，ECOG评分为0~1。
在1a阶段，采用传统的3+3剂量递增设计。患者注射卡瑞利珠单抗（200 mg，D1，Q3W），CapeOX方案：静脉注射奥沙利铂（130 mg/m2，D1，Q3W），口服卡培他滨（1000 mg/m2，D1~14，Q3W），口服吡咯替尼（240 mg或320 mg或400 mg，QD，Q3W）。在1b阶段，使用了吡咯替尼的推荐剂量（RP2D），并招募了更多患者，患者可服用洛哌丁胺预防腹泻。主要研究终点为安全性、最大耐受剂量（MTD）、RP2D和确认的ORR，次要研究终点为疾病控制率（DCR）、无进展生存（PFS）期和总生存（OS）期。
研究结果：
1.安全性。吡咯替尼在剂量400 mg时观察到了3例患者出现剂量限制性毒性（DLT），确定吡咯替尼MTD和RP2D为320 mg；
2.有效性。35例接受吡咯替尼RP2D治疗的患者中，有27例进行了基线后肿瘤评估，ORR为92.6%，DCR为100%；
3.肿瘤标志物。研究对12例患者的基线组织样本进行了第二代测序，基因结果提示ERBB2突变可能与卡瑞利珠单抗联合吡咯替尼和化疗的疗效具有相关性。
研究收集了14例患者的基线和经治疗后的血液样本，评估其循环肿瘤DNA（ctDNA），28个样本中，TP53和ERBB2的突变频率最高。13例应答患者中，ERBB2和TP53的突变率显著降低。结合既往研究报道，表明TP53突变可能是预测卡瑞利珠单抗联合吡咯替尼和化疗疗效的指标。
吡咯替尼是一种小分子不可逆的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可阻断人表皮生长因子受体（EGFR）/HER1、HER2和HER4表达，已在胃癌中显示出抗肿瘤活性。Ⅲ期PHOEBE试验显示，在HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗中，吡咯替尼联合卡培他滨能显著改善无进展生存（PFS）期。一项回顾性研究显示，卡瑞利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗治疗HER2阳性晚期胃癌的客观缓解率（ORR）高于曲妥珠单抗联合化疗。
基于以上证据，朱梁军团队开创性探索了新型靶免药物与化疗的治疗方案，在HER2阳性的晚期不可切除或转移性胃和胃食管交界处腺癌患者中开展了一项吡咯替尼联合卡瑞利珠单抗和化疗作为一线治疗的剂量递增和扩展Ⅰ期临床研究。
文章中表示，这是首个评估卡瑞利珠单抗联合吡咯替尼和化疗一线治疗晚期HER2阳性胃和胃食管交界处腺癌的研究。本研究中，卡瑞利珠单抗联合吡咯替尼(RP2D 320mg)和化疗展现出了良好疗效，确认的ORR为77.8%。FAS集的中位PFS期尚未达到，中位OS期为22.1个月，并且未发现新的安全性信号。这项研究为HER2阳性晚期胃癌患者提供一种新的治疗选择。
该研究由江苏省肿瘤医院朱梁军教授团队牵头开展。自2020年3月始启动，在医院内科、外科、病理科、影像科等相关科室的大力支持下，同时依托江苏省肿瘤防治联盟大肠癌专委会临床研究协作组平台，联合南京市江北人民医院、徐州医科大学附属医院等10家省内医院共同努力，历时3年初步完成。相关成果2023年1月在美国ASCO GI大会作壁报交流。该项目得到了CSCO基金会的资助。
江苏省肿瘤医院内科消化道病区主任
中国医疗保健国际交流促进会消化道肿瘤多学科（MDT）分会常委兼秘书长
中国医药教育协会腹部肿瘤结直肠癌分会委员
中国医药教育协会疑难肿瘤专委会第二届常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌专家委员会常务委员
CSCO肝癌、神经内分泌肿瘤、临床研究专家委员会委员
中华结直肠癌MDT联盟 江苏分盟主任委员
江苏省肿瘤防治联盟大肠癌专家委员会副主任委员
江苏省医师协会结直肠肿瘤专委会第一届委员会委员
江苏省医师协会结直肠肿瘤专委会第一届委员会内科学组副组长
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