作者：复旦大学附属华山医院神经内科

胡天钰 王坚

2022年，运动障碍疾病领域在靶向责任致病蛋白等疾病修饰疗法、生物学标志物和病理生理机制领域有重要的进展更新。因此，本文结合国际进展以及华山神内运动障碍团队今年的工作，对本领域的一系列重要临床研究进行盘点和总结。

一、靶向a-synuclein的单抗治疗帕金森病临床试验结果

靶向a-synuclein的单抗治疗依旧是帕金森病疾病修饰疗法探索中最前沿的热点之一。Prasinezumab单抗(PASADENA研究)在主要终点指标(MDS-UPDRS I-III总分)和次要终点指标（多巴胺转运蛋白活性）均没有达标¹。Cinpanemab单抗（SPARK研究）在PD进展的临床或影像学指标结果也没有显著差异²。这些阴性结果会让我们重新思考α-突触核蛋白是否适合作为治疗PD的靶点。但同时又有一些有趣的启发。这两项试验仅纳入了未经左旋多巴治疗的Hoehn-Yahr1-2期PD患者作为受试对象, 那α-突触核蛋白靶向治疗是否会对PD前驱期的患者有效呢？未来的研究应进行长期随访，以研究清除α-突触核蛋白的长程治疗是否可能促进神经元存活。为进一步探索清除α-突触核蛋白是否会延缓神经变性速度，必须同时满足两个要求：靶点有效的确凿证明和检测前驱PD的可靠手段。

二、生物学标记物新发现

一种新开发的化验方法可能会实现上述双重目标。具体地说，通过分离神经元来源的含有α-突触核蛋白的胞外囊泡，研究者开发出一种新的血液来源的生物标记物³。PD患者和对照组可以通过不同水平的病理α-突触核蛋白进行区分。此外，播种试验在病理性β-突触核蛋白中发现了富含α片层的结构，它可能成为前驱PD的诊断性生物标志物。另一种基于激酶测定的新型标记物，结合下游底物磷酸化的细胞测定，将100个 LRRK2 变体中的 23个鉴定为强烈刺激激酶活性，从而能够将以前被认为具有未知意义的变体分类为致病性或良性⁴。这种高通量的致病标记物对即将进行的富含亮氨酸重复序列的激酶抑制试验参与者分层具有直接的参考意义。

三、数字方法新妙用

 PASADENA研究提出了一种数字方法，其中新开发的探索性数字结果(来自智能手表和智能手机的组合信号，所有研究参与者都使用过)显示，与安慰剂相比，积极治疗后的双臂(即两种不同剂量的prasinezumab)的摆臂下降幅度较小¹。然而，这一结果只是假设生成的并有待进一步验证。数字结果领域的另一个有趣的发展是使用从人体反弹的无线电波来推断步态速度或呼吸模式等运动⁵。研究者发现，长达1年的家庭步态分析与一些MDS-UPDRS评估密切相关，但并未可靠地捕获疾病进展。因此，仍有必要开展更多工作来开发数字方法，以捕捉至少一年的微小变化；因为大多数疾病修饰试验的持续时间都以一年为期。更重要的是，数字指标还应显示出与参与者日常生活活动的有意义的相关性，以便研究者探测并处理分析。

四、病理生理机制新探索

1）线粒体功能障碍

新的证据表明，α-突触核蛋白与线粒体功能障碍可能在分子水平上直接相关⁶。通过Förster共振能量转移方法，研究者发现α-突触核蛋白在神经元中以浓度依赖的方式从单体态转化为低聚态。这种细胞内播种事件优先发生在线粒体脂质心磷脂触发突变α-突触核蛋白的寡聚的线粒体膜上。

2）殊病同归:1+1>2

不同疾病机制在共享途径上具有趋同性。具体来说，PD和2型糖尿病(另一种与线粒体功能障碍相关的疾病)的共病存在导致这些患者的运动和非运动症状相较于没有2型糖尿病的PD患者进展更快⁷。这些发现鼓励了旨在测试抗血糖药物作为PD的新疗法的工作。

3）病毒感染与环境因素

病毒感染与一个世纪前帕金森症(嗜睡性脑炎)的发展有关。在COVID-19感染后立即观察到新发帕金森症，促使人们调查SARS-CoV-2病毒对黑质退化和小胶质细胞激活的可能影响。新的证据表明，在小鼠模型中，先前感染SARS CoV-2会增加黑质多巴胺能神经元对多巴胺能毒素MPTP的易感性，并与神经炎症密切相关⁸。未来的实验应该研究其他因素——包括环境毒素——是否也对SARS-CoV-2感染产生协同作用，从而增加帕金森症的风险，以及接种疫苗是否可以减轻这种影响。

五、其他遗传性退行性疾病治疗新思考

1）治疗可以有多早？

重复扩张紊乱亨廷顿病(HdhQ7/Q11)敲入小鼠模型用于研究出生后前3周内早期病理变化的可塑性。亨廷顿舞蹈症小鼠的大脑在出生后不久就显示出皮质回路生理的明显变化，但它们在出生后的第二周就自我纠正了这些变化⁹。研究人员随后证实，在小鼠幼崽出生的第一周用ampakine治疗可以刺激这种早期神经可塑性的过程并纠正谷氨酸能缺陷。重要的是，这种治疗防止了这些小鼠出现亨廷顿病样症状。这些发现提示，早期发生的功能异常是可以挽救的，遗传性神经退行性疾病的治疗可能可以(甚至可能优先)在最早的时刻开始，远远早于前驱症状或甚至临床疾病阶段的发展。

2）致病基因有多致病？

了解与运动障碍相关的致病变异基因的可变外显率和表达能力是一个明显未满足的需求。一项关于另一种重复扩增导致的运动障碍ATXTBP(脊柱小脑共济失调17型)的新研究探索了中间扩张等位基因与STUB1的致病变异结合的双基因遗传是如何决定个体是否受到该病影响的。这种联合基因型的患病率相对常见，估计为0.4-4 / 10万人¹⁰；因此，该机制也可能发生在其他遗传条件下。

六、复旦大学附属华山医院运动障碍研究团队聚焦帕金森疾病致病相关蛋白沉积及分子显像等前沿领域，契合本领域前沿进展，通过与国内外相关研究团队的精诚合作、积极探索，取得一些初步成果如下。

1.阐明携带MAPT突变的FTLD患者18F-APN-1607 tau PET横断面及纵向的显像特点。研究纳入7名携带MAPT基因突变的患者（其中6名患者携带的突变位于10号外显子内，1名患者携带的突变位于10号外显子外）和15名健康对照。发现尽管7名携带MAPT患者的临床表型具有异质性，但所有患者均表现出显著的、高对比度的18F-APN-1607示踪剂摄取。临床表型不同的患者，相应地其tau蛋白沉积的解剖位置亦不相同。三名携带MAPT患者的纵向影像学随访数据显示，随着时间的推移，tau蛋白的沉积水平显著加重，同时伴随显著的临床症状进展。相关研究结果于2022年3月以“In Vivo 18F-APN-1607 Tau Positron Emission Tomography Imaging in MAPT Mutations: Cross-Sectional and Longitudinal Findings”为题发表于Movement Disorders。

2.多系统萎缩-帕金森亚型患者中18F-Florzolotau tau PET显像特点。该研究系统性地探索了第二代tau 正电子发射断层扫描 (PET) 示踪剂 18F-Florzolotau 在31位多系统萎缩-帕金森亚型（MSA-P）患者的显像特点，并与24位同为α-突触核蛋白疾病的帕金森病 (PD) 患者和 20 名年龄匹配的健康对照进行比较，通过视觉判断与标准化摄取值比 (SUVR)计算，发现MSA-P患者较对照组在壳核、苍白球和小脑齿状核有18F-Florzolotau 摄取升高。在矫正潜在混杂因素后，MSA-P患者中摄取增加的信号与其临床核心症状显著相关，患有小脑共济失调的 MSA-P 患者表现出在小脑齿状核中18F-Florzolotau 摄取升高。这些结果提示，18F-Florzolotau tau PET 成像可能反映 MSA-P的临床严重程度，并可用于MSA-P和 PD的鉴别。2022年7月21日，“18F-Florzolotau tau PET imaging in patients with multiple system atrophy-Parkinsonian type”的研究成果在（Movement Disorders）杂志上得以发表。

3.新型Tau蛋白示踪剂18F-Florzolotau在帕金森病认知功能障碍中的临床应用价值。该研究系统性地探索了第二代tau 正电子发射断层扫描 (PET) 示踪剂 18F-Florzolotau 在帕金森病痴呆（PDD）患者的显像特点，并与帕金森病认知功能正常(PD-NC) 患者和年龄匹配的健康对照进行比较，通过视觉判断与标准化摄取值比 (SUVR)计算，发现PDD患者较对照组在大脑皮层（主要为颞叶皮层）和壳核有18F Florzolotau 摄取升高。在矫正潜在混杂因素后，PDD患者中认知总体评分MMSE与枕叶摄取信号显著相关。这些结果提示，18F-Florzolotau tau PET 成像可能反映PDD的临床严重程度，并可用于与PD-NC的鉴别，为后续PD认知功能进展、Tau蛋白清除和疾病修饰治疗等工作奠定了扎实的基础。2022年11月11日In Vivo 18F-Florzolotau Tau Positron Emission Tomography Imaging in Parkinson's Disease Dementia的研究成果在Movement Disorders在线发表。

4.在人脑中发现并表征由TMEM106B形成的全新病理蛋白纤维聚集体。研究发现了存在于ND病人及健康高龄老人脑中的一类全新病理蛋白纤维聚集体，并讨论了新发现的蛋白聚集体在NDs及衰老中的作用。研究人员直接从一位伴有痴呆的帕金森病患者（Parkinson’s disease dementia，PDD）及两位高龄健康对照者的脑组织中提取并发现一种之前未知的全新病理蛋白聚集体，进一步通过冷冻电镜及质谱等方法揭示这种全新的蛋白病理聚集体是由跨膜蛋白106B（transmembrane protein 106B，TMEM106B）折叠成新颖的冰壶状片层结构单元并进一步自组装形成；此外，本研究综合分析了近期发表的结论存在矛盾的三项研究及本研究中脑组织捐赠者的年龄分布特征，发现了TMEM106B纤维的形成与疾病、衰老存在直接关系。相关研究结果于2022年4月以“Generic amyloid fibrillation of TMEM106B in patient with Parkinson's disease dementia and normal elders”为题发表于Cell Research。

5. 基于18F-FDG PET显像和人工智能技术进行帕金森综合征的鉴别诊断。该研究基于大样本帕金森综合征18F-FDG显像数据和深度学习技术开发3D深层卷积神经网络来提取深度代谢成像（DMI）指标。在神经网络建立队列中进行的交叉验证显示，根据DMI指标诊断PD、MSA和PSP的灵敏度分别为95.7%、97.3%和91.8%，特异度分别为97.6%、99.5%和98.2%；在纵向随访的独立队列中进行的盲法验证显示，基于DMI指标诊断诊断PD、MSA和PSP的灵敏度分别为98.1%、88.5%和84.5%，特异度分别为90.0%、99.2%和97.8%。在外部（德国）验证队列中，该指标同样取得了高度的准确性。重要的是，尽管在随访期的准确性略有提升，但DMI指标在基线期即可获得高度的准确性，可用于帕金森综合征的早期鉴别诊断。另外，该研究应用显著性映射（saliency maps）来理解人工智能神经网络背后的决策机制，结果发现DMI指标主要基于帕金森综合征相关的脑区，即壳核、中脑以及小脑。上述论文Differential diagnosis of parkinsonism based on deep metabolic imaging indices于2022年3月3日在国际核医学权威期刊Journal of Nuclear Medicine在线发表。

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参考文献：

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