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循证为基，探讨房颤患者抗凝治疗的出血风险管理

2023-11-28作者：liuy资讯

非维生素K拮抗剂口服抗凝剂 (NOAC)是目前指南一致推荐的房颤患者口服抗凝治疗优选，口服抗凝治疗在预防房颤相关卒中以及治疗静脉血栓栓塞的同时，也带来了出血风险。那么，NOAC用于房颤卒中预防的安全性如何？服用NOAC患者如发生出血后是否应该重启抗凝？本文基于现有循证证据和国内外指南，针对上述问题进行介绍，以期为临床提供信息。

立足循证证据和指南，为房颤患者选择安全性更好的NOAC

纳入4种NOAC用于房颤卒中预防的关键Ⅲ期随机对照研究 (RE-LY、ROCKET AF、ARISTOTLE、ENGAGE AF–TIMI 48) 的荟萃分析¹结果显示，在安全性方面，与华法林相比，NOAC的大出血风险非显著性降低14% (RR:0.86; 0.73-1.00; P=0.06)。此外，NOAC可使颅内出血发生风险显著降低52% (RR:0.48; 0.39-0.59; P＜0.0001)。在疗效方面，NOAC较华法林可显著降低卒中/体循环栓塞 (SE) 19% (RR:0.81; 0.73-0.91; P＜0.0001)，全因死亡10% (RR: 0.90; 0.85-0.95; P=0.0003)。

其中RE-LY 研究²结果显示，与华法林相比，达比加群110mg可使大出血风险显著降低20% (RR:0.80; 0.69-0.93; P=0.003)，达比加群150mg的大出血风险与华法林无显著差异 (RR:0.93; 0.81-1.07; P=0.31)。达比加群110mg和150mg较华法林分别显著降低颅内出血发生风险69% (RR:0.31; 0.20-0.47; P＜0.001) 和60% (RR:0.40; 0.27-0.60; P＜0.001)。在疗效方面，与华法林相比，达比加群110mg的卒中/SE风险无显著差异 (RR:0.91; 0.74-1.11; P=0.34)，达比加群150mg显著降低卒中/SE发生风险34% (RR:0.66; 0.53-0.82; P＜0.001)，其中缺血性卒中风险显著降低24% (RR:0.76; 0.59-0.97; P=0.03) 。

在胃肠道出血方面，4项NOAC与华法林比较的Ⅲ期临床研究结果显示，达比加群110mg和阿哌沙班不增加胃肠道出血发生风险，但利伐沙班、艾多沙班60mg、达比加群150mg增加胃肠道出血风险。有趣的是，RE-LY研究和ENGAGE-AF研究的亚洲亚组分析结果显示，达比加群150mg和艾多沙班60mg胃肠道出血发生率数值上低于华法林。虽然没有NOAC之间直接比较的研究，但是来自真实世界的数据可以为我们提供参考：阿哌沙班的胃肠道出血风险最低，达比加群和艾多沙班居中，利伐沙班的胃肠道出血风险最高³。

JACC亚洲房颤患者卒中预防科学声明指出，对于亚洲房颤患者，NOAC在预防卒中方面比华法林更有效且安全，推荐将说明书标准的达比加群、阿哌沙班和艾多沙班作为NOAC初始选择。对于有胃肠道出血史的亚洲患者，利伐沙班是NOAC中最不推荐的选择^3,4。

口服抗凝治疗的房颤患者出血后重启抗凝治疗获益更多

使用口服抗凝治疗 (OAC) 的房颤患者如果发生活动性出血，需要中断OAC，直至解决出血的问题，并及时进行具体的诊断和干预治疗，以确定和管理出血的原因⁵。

对于严重或危及生命的出血需立即逆转OAC的抗凝作用，依达赛珠单抗可用于逆转达比加群治疗的患者，在紧急手术/操作和危及生命/无法控制的出血时的抗凝作用，依达赛珠单抗也是目前我国唯一上市的NOAC特异性逆转剂。依达赛珠单抗与达比加群的亲和力高，是达比加群与凝血酶的350倍，能够有效结合游离的以及与凝血酶结合的达比加群，从而快速逆转达比加群的抗凝作用，且无内在的促凝和抗凝活性^6,7。

OAC房颤患者发生出血后是否需要重启口服抗凝药治疗一直是临床比较关注的问题。国内外指南均强调在没有抗凝绝对禁忌证的情况下，高出血风险不能作为启用OAC预防卒中的禁忌证。对于高卒中风险的患者，在出血纠正并祛除病因后，卒中高危患者应考虑尽早重启抗凝治疗^5,8。房颤患者出血后重启抗凝治疗的获益也得到诸多研究证实。

房颤患者大出血后重启抗凝治疗与未重启相比，具有更优的净临床获益⁹

一项针对所有报告房颤患者持续大出血的研究进行的系统综述和荟萃分析，评估房颤患者发生大出血后重启或未重启OAC的有效性和安全性。筛选后纳入7项研究，共5685例患者。结果显示，重启OAC与否“任何卒中”复发的发生风险没有显著差异，但是重启OAC患者与未重启相比，“任何血栓栓塞”的相对风险显著降低46% (OR: 0.54; 95%CI:0.43-0.68; P<0.00001) 。大出血复发的风险明显增加 (OR:1.85; 95%CI: 1.48-2.03; P< 0.00001)，但指标事件复发风险没有差异 (任何大出血、颅内出血、胃肠道出血)。重启OAC患者全因死亡的绝对风险降低10.8% (OR: 0.38; 95%CI: 0.24, 0.60; P< 0.0001)。净临床获益 (NCB) 分析表明，大出血后重启OAC治疗与NCB显著相关 (NCB:0.11; 95%CI:0.09-0.14; P<0.001)。

颅内出血患者重启抗凝治疗，可显著降低缺血性卒中/SE和全因死亡发生风险，但不会增加颅内出血复发的风险¹⁰

近期发表的另一项系统综述和荟萃分析，比较有颅内出血史的房颤患者开始或未开始OAC的安全性和有效性。分析了2项随机对照研究 (n= 304) 和7项队列研究 (n= 17477) 的数据。与未开始OAC的患者相比，开始OAC可降低既往颅内出血房颤患者的缺血性卒中/SE (aHR:0.64; 95%CI: 0.55-0.57) 和全因死亡 (aHR=0.53, 95%CI:0.35-0.80) 风险，且不会增加颅内出血复发的风险 (aHR:1.07, 95% CI: 0.66-1.74)，但会增加大出血的风险 (aHR:1.38, 95% CI:1.00-1.91)。

此外，与重启华法林治疗相比，重启NOAC治疗的缺血性卒中/SE (aHR:0.84, 95%CI: 0.70-1.00)、复发性颅内出血 (aHR=0.63;95%CI:0.49-0.82)和全因死亡 (aHR0.65; 95%CI:0.48-0.88) 的风险更低。

总结

来自随机对照研究和真实世界研究的证据均表明，NOAC的整体出血风险低于华法林。其中，达比加群110mg在大出血、颅内出血和胃肠道出血方面具有较好的安全优势。因此，对于房颤患者，临床医生应优先选择NOAC来进行抗凝治疗。对于已经发生出血的患者，如出血部位及出血原因已经明确并得以纠正，可在多学科综合评估后及时重启抗凝治疗，临床获益更优。

参考文献：

[1] Christian T Ruff,et al.Lancet. 2014 Mar 15;383(9921):955-62.

[2] Connolly SJ,et aln.N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139-51.

[3] Chern-En Chiang,et al. JACC Asia. 2022 Aug 23;2(5):519-537.

[4] Chiang CE, et al. JACC Asia. 2022 Aug 16;2(4)395-411.

[5] Gerhard Hindricks,et al. Eur Heart .2021 Feb 1;42(5):373-498.

[6] Schiele F, et al.Blood. 2013;121(18):3554-3562.

[7] Pollack CV Jr, et al. N Engl J Med. 2015; 373: 511-520.

[8] 中华医学会心血管病学分会中国生物医学工程学会心律分会.中华心血管病杂志,2023;51(6):572-618.

[9] Proietti M,et al. Int J Cardiol. 2018 Jun 15;261:84-91.

[10] Zhou Q,et al. Front Pharmacol. 2023 Mar 9;14:1122564.

审批号：SC-CN-14655

有效期至：2024年11月27日

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