壹生资讯-ＢＣＬ２抑制剂Ｖｅｎｅｔoｃｌａｘ联合化疗在３例复发难治急性髓系白血病中的应用及文献复习

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ＢＣＬ２抑制剂Ｖｅｎｅｔoｃｌａｘ联合化疗在３例复发难治急性髓系白血病中的应用及文献复习

2022-10-16作者：Medical Editor-G资讯

ＢＣＬ２抑制剂Ｖｅｎｅｔoｃｌａｘ联合化疗在３例复发难治急性髓系白血病中的应用及文献复习＊

宗香萍１　杨贞１　周进１　李静１　李彩霞１　吴德沛１

［关键词］　复发难治急性髓系白血病；ＢＣＬ２抑制剂；Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ

ＤＯＩ：１０．１３２０１／ｊ．ｉｓｓｎ．１００４－２８０６．２０２１．０７．０１３

［中图分类号］　Ｒ７３３．７１　　［文献标志码］　Ｄ

Ａｐｐｌｉｃａｔｉoｎ　oｆ　ＢＣＬ２ｉｎｈｉｂｉｔoｒ　Ｖｅｎｅｔoｃｌａｘ　ｃoｍｂｉｎｅｄ　ｗｉｔｈ　ｃｈｅｍoｔｈｅｒａｐｙｉｎ　ｔｈｒｅｅ　ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ　ａｎｄ　ｒｅｆｒａｃｔoｒｙ　ａｃｕｔｅ　ｍｙｅｌoｉｄ　ｌｅｕｋｅｍｉａ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ａｎｄｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ　ｒｅｖｉｅｗ

Ｓｕｍｍａｒｙ　Ｈｅｒｅ　ａｒｅ　ｔｈｒｅｅ　ｃａｓｅｓ　ｏｆ　Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ（ＢＣＬ２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）ｃｏｍｂｉｎｅｄ　ｗｉｔｈ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ／ｒｅ－ｃｕｒｒｅｎｔ　ａｃｕｔｅ　ｍｙｅｌｏｉｄ　ｌｅｕｋｅｍｉａ（ＡＭＬ）．Ｔｈｅ　ｃａｓｅ　１ｗａｓ　ａ　ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ　ＡＭＬ　ａｆｔｅｒ　ａｌｌｏ－ＨＳＣＴ，ｗｈｏ　ｗａｓ　ｎｏｔ　ｓｅｎｓｉｔｉｖｅｔｏ　ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，ｆｉｎａｌｌｙ　ａｃｈｉｅｖｅｄ　ｃｏｍｐｌｅｔｅ　ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ　ａｆｔｅｒ　ｔｈｅ　ｕｓｅ　ｏｆ　Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ　ｃｏｍｂｉｎｅｄ　ｗｉｔｈ　ｃｙｔａｒａ－ｂｉｎｅ．Ｔｈｅ　ｃａｓｅ　２ｗａｓ　ａｎ　ＡＭＬ　ｓｅｃｏｎｄｌｙ　ｔｏ　ＭＰＮ，ｗｉｔｈ　ｇｅｎｅ　ｍｕｔａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｐ５３．Ｈｅ　ｗａｓ　ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　ｔｏ　ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌｄｒｕｇｓ，ａｎｄ　ａｔ　ｌａｓｔ　ａｃｈｉｅｖｅｄ　ｐａｒｔｉａｌ　ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ　ａｆｅｒ　ｔｈｅ　ｐｒｏｃｅｓｓ　ｏｆ　Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ　ａｎｄ　ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ．Ｔｈｅ　ｃａｓｅ　３ｗａｓ　ａｎ　ｅｌｄ－ｅｒｌｙ　ＡＭＬ，ｒｅｌａｐｓｅｄ　ａｆｔｅｒ　ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ａｎｄ　ａｃｈｉｅｖｅｄ　ｃｏｍｐｌｅｔｅ　ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ　ｗｉｔｈ　Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ　ａｎｄ　ｄｅｃｉｔ－ａｂｉｎｅ．Ｔｈｒｅｅ　ｃａｓｅｓ　ｒｅｐｒｅｓｅｎｔ　ｔｈｒｅｅ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ　ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ／ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ　ＡＭＬ，ｉｎ　ｗｈｉｃｈ　ＢＣＬ２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｃｏｍｂｉｎｅｄ　ｗｉｔｈ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ｐｌａｙｅｄ　ａｎ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ　ａｎｄ　ｋｅｙ　ｒｏｌｅ．

Ｋｅｙ　ｗoｒｄｓ　ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ／ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ　ａｃｕｔｅ　ｍｙｅｌｏｉｄ　ｌｅｕｋｅｍｉａ；ＢＣＬ２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ；Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ

复发难治急性髓系白血病（ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ／ｒｅｃｕｒ－ｒｅｎｔ　ａｃｕｔｅ　ｍｙｅｌｏｉｄ　ｌｅｕｋｅｍｉａ，Ｒ／Ｒ　ＡＭＬ）对普通化疗药物不敏感，甚至耐药，尤其是老年Ｒ／Ｒ　ＡＭＬ，再次使用强化疗缓解率＜３０％

［１］，可能通过异基因造血干细胞移植治愈，但治疗相关死亡率及复发率均高。随着基因测序技术及分子机制研究的进步，一些低毒新药的出现给Ｒ／Ｒ　ＡＭＬ的治疗带来了创新和曙光。下面介绍３例ＢＣＬ２抑制剂Ｖｅｎｅｔｏ－ｃｌａｘ联合化疗在Ｒ／Ｒ　ＡＭＬ中的应用。

１　病例资料

病例１，患者女，５２岁，２０１６年９月２１日诊断急性淋巴细胞白血病，初诊血常规：ＷＢＣ　２０．５× １０９／Ｌ，Ｈｂ　８０ｇ／Ｌ，ＰＬＴ　２４×１０９／Ｌ；骨髓形态：急性淋巴细胞白血病可能性大，原幼细胞９４．０％；白血病免疫分型提示：７７．０％幼稚细胞，Ｂ淋系表达；染色体：细胞少，未见分裂相；ＢＣＲ／ＡＢＬ　ＦＩＳＨ阴性；多重ＰＣＲ阴性；基因突变阴性。９月２３日起给予ＣＩＶＰ方案化疗（环磷酰胺１．２ｇ　ｑｄ×１ｄ，伊达比星１０ｍｇ　ｑｄ×３ｄｄ１～３，长春地辛４ｍｇ　ｑｗ× １次，地塞米松１５ｍｇ　ｑｄ逐渐减量），化疗第１４天复查骨穿回报：原幼６３％。１０月１２日起给予ＡＡＧ方案化疗（阿糖胞苷１０ｍｇ／ｍ２　ｑ１２ｈ×１４ｄ＋阿克拉霉素２０ｍｇ　ｑｏｄ×５次＋粒细胞集落刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）３００μｇ　ｑｄ依据每日白细胞计数调整用量，化疗第７天给予培门冬酶３７５０Ｕ治疗；１０月２８日复查骨穿：骨髓增生极度低下，原幼１％。１１月１８日给予大剂量甲氨蝶呤＋培门冬酶方案巩固化疗。２０１６年１２月１６日起行中剂量阿糖胞苷１ｇ／ｍ２　ｑ１２ｈ×３ｄ方案巩固化疗，２０１７年１月９日起给予改良ＢｕＣｙ方案预处理，１月１９日至２０日回输儿子（男供女、血型Ａ＋供ＡＢ＋，ＨＬＡ配型５／１０相合）造血干细胞，共回输单个核细胞１２．７× １０８／ｋｇ，ＣＤ３４＋细胞绝对值３．５×１０６／ｋｇ，ＣＤ３＋细胞绝对值１．６６×１０８／ｋｇ。患者＋１２天粒系造血重建。２０１８年８月１６日复查骨穿示原幼细胞比例升高，占１１％，白血病免疫分型：７．６％的幼稚细胞群体，为髓系表达，多重ＰＣＲ：ＮＵＰ９８－ＨＯＸＡ９（＋），染色体４６，ＸＹ［２０］，二代测序提示ＩＤＨ１（＋），ＳＴＲ（供体嵌合率）９８％，性别ＦＩＳＨ：分析１０００个细胞均为ＸＹ男性杂交信号，考虑供体来源ＡＭＬ，后予以干扰素联合供体淋巴细胞输注治疗。２０１８年１１月２２日复查骨髓提示原幼３５．５％，ＳＴＲ９８．５％，予以阿扎胞苷７５ｍｇ／ｍ２×７ｄ联合来那度胺２５ｍｇ×１０ｄ治疗。２０１８年１２月１０日复查骨髓示ＡＭＬ未缓解，原始细胞２８．８％。２０１８年１２月１３日给予ＡＡＧ方案化疗（阿糖胞苷１０ｍｇ／ｍ２ｑ１２ｈ×１４ｄ＋阿克拉霉素２０ｍｇ　ｑｏｄ×５次＋Ｇ－ＣＳＦ　３００μｇ　ｑｄ依据每日白细胞计数调整用量），１２月２９日复查骨髓提示ＡＭＬ未缓解，原始细胞４０．５％。２０１９年１月７日给予阿糖胞苷２０ｍｇ／（ｍ２·ｄ）×１４ｄ联合Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ　２００ｍｇ／ｄ爬坡至３００ｍｇ／ｄ（ｄ１～１６），Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ使用２８ｄ，２０１９年１月３０日复查骨穿提示缓解，未见原幼细胞，ＮＵＰ９８－ＨＯＸＡ９：未检测到融合基因转录本，ＩＤＨ１突变转阴。２０１９年２月１５日开始第２个疗程巩固治疗，阿糖胞苷２０ｍｇ／（ｍ２·ｄ）×１４ｄ联合Ｖｅｎｅ－ｔｏｃｌａｘ　４００ｍｇ　ｑｄ×２１ｄ，疾病至今缓解中。

病例２，患者男，６４岁，２０１７年１０月因乏力盗汗至当地查血常规示：ＷＢＣ　８４．６×１０９／Ｌ，Ｈｂ　１３４ｇ／Ｌ，ＰＬＴ　１５７×１０９／Ｌ，１０月１３日骨髓形态示骨髓增殖性疾病，染色体示：４７，ＸＹ，？＋２１／？２２ｑ－［２］／４６，ＸＹ［１８］，白血病免疫分型提示０．８％的幼稚细胞群体，为髓系表达，ＢＣＲ／ＡＢＬ阴性，ＭＰＮ

组套示ＪＡＫ２ｅｘｏｎ４（＋），Ｂ超提示脾脏肿大（最大长径１６４ｍｍ），诊断ＭＰＮ，予以羟基脲降白治疗。

２０１７年１１月３０日复查血常规示：ＷＢＣ　３７．３８× １０９／Ｌ，Ｈｂ　１３１ｇ／Ｌ，ＰＬＴ　７４×１０９／Ｌ，二代测序示ＴＥＴ２、ＥＺＨ２、ＪＡＫ２基因Ｖ６１７Ｆ、ＣＢＬ基因突变阳性。患者自行调整羟基脲剂量降白治疗。２０１８年１２月１１日复查血常规示：ＷＢＣ　６９．２３×１０９／Ｌ，Ｈｂ　１１３ｇ／Ｌ，ＰＬＴ　２９×１０９／Ｌ，外周血涂片见原始＋幼稚细胞比例２６％。骨髓形态示全片原幼细胞５６％，急性白血病（Ｍ４可能，ＡＬＬ待排）。白血病免疫分型提示髓系单核系表达。多重ＰＣＲ均阴性。染色体：５０，ＸＹ，＋８，＋１１，＋１３，＋１９［１］／４６，ＸＹ［４］。二代测序：ＪＡＫ２、ＡＳＸＬ１、ＥＺＨ２、ＣＢＬ、ＴＰ５３突变阳性。骨髓活检提示急性白血病伴纤维组织增生（Ⅲ 级）。诊断：骨髓增殖性肿瘤急变期（ＭＰＮ－ＢＰ），ＡＭＬ。２０１８年１２月１５日给予地西他滨２０ｍｇ／ｍ２×５ｄ联合ＩＡＧ［阿糖胞苷２０ｍｇ／（ｍ２·ｄ）×１０ｄ，伊达比星５ｍｇ×６ｄ，Ｇ－ＣＳＦ３００μｇ　ｑｄ，根据血常规调整］方案化疗，１２月２９日粒缺期复查骨穿，骨髓提示原幼细胞比例较前明显降低，骨髓像未缓解且骨髓重度抑制，全片原幼细胞占２７％。２０１９年１月２８日血常规恢复后再次行骨穿，骨髓形态示全片原幼细胞４３％，染色体：５０，ＸＹ，＋８，＋１１，＋１３，＋１９［６］／４６，ＸＹ［４］，考虑疾病未缓解，２月２日给予地西他滨２０ｍｇ／ｍ２ × ５ｄ联合Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ　２００ｍｇ／ｄ爬坡至４００ｍｇ／ｄ，治疗期间Ｈｂ升至８０ｇ／Ｌ，ＰＬＴ回升至９０×１０９／Ｌ，３月４日复查骨穿提示骨髓增生极度低下，原幼细胞占５５％。３月１２日起阿扎胞苷７５ｍｇ／ｍ２× ７ｄ化疗，期间Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ持续使用，因后续行异基因造血干细胞移植且考虑粒缺时间长，于４月１日停止口服Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ。４月１２日复查骨穿提示有核细胞增生低下，原幼细胞１７％。

病例３，患者女，７２岁，２０１８年１月因腹部皮肤散在瘀点就诊当地医院，血常规：ＷＢＣ　１５．１３× １０９／Ｌ，Ｈｂ　９９ｇ／Ｌ，ＰＬＴ　４１×１０９／Ｌ，原始细胞

５５％。遂入院完善检查：２０１８年１月２５日骨髓形态示：ＡＭＬ（Ｍ５或Ｍ２待排），原幼细胞７９％；流式细胞术提示髓系表达，染色体：４６，ＸＸ［２０］，免疫分型示：分析８９％的幼稚细胞群体：ＣＤ１３，ＣＤ３３，ＣＤ１７７阳性，余阴性，为髓系表达；多重ＰＣＲ阴性；二代测序：检测到ＩＤＨ１基因Ｒ１３２Ｓ突变（４９．１％），ＦＬＴ３基因ＩＴＤ突变（４３．２％），ＮＰＭ１基因Ａ型突变（６０％），ＮＯＴＣＨ１Ｒ１５８６Ｈ突变（５６．５％）。２０１８年１月２６日行地西他滨（２０ｍｇ／ｍ２×５ｄ）＋ＡＡＧ（阿糖胞苷０．０２ｇ×７ｄ，阿柔比星２０ｍｇ×８ｄ，Ｇ－ＣＳＦ随血常规调整）方案化疗，２０１８年２月６日骨髓形态示：原幼细胞比例仍增高３２％。３月２１日骨髓形态提示：骨髓缓解；ＭＲＤ１．９×１０－３；基因突变示：ＦＬＴ３－ＩＴＤ、ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｓ、

ＮＰＭ１ｅｘｏｎ１２阴性，ＮＯＴＣＨ１Ｒ１５８６Ｈ阳性。

２０１８年３月２３日，５月１９日，７月２６日给予去甲基化联合预激治疗后行微移植治疗３次，具体为地西他滨ｄ１～８（２０ｍｇ／ｍ２×８ｄ）化疗，３月３１日给予半程ＩＡＧ（伊达比星５ｍｇ　ｄ１、ｄ３、ｄ５，阿糖胞苷１５ｍｇ　ｄ１～７，Ｇ－ＣＳＦ依血常规调整），治疗期间骨髓均处于缓解状态，基因突变：ＦＬＴ３－ＩＴＤ、ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｓ、ＮＰＭ１ｅｘｏｎ１２均阴性，ＮＯＴＣＨ１Ｒ１５８６Ｈ阳性。２０１９年４月２７日患者血小板下降，查血常规提示：ＷＢＣ　３．９７×１０９／Ｌ，Ｈｂ　９９ｇ／Ｌ，ＰＬＴ　３７× １０９／Ｌ，外周血细胞分类：原幼细胞７２％，考虑白血病复发，现为进一步巩固治疗入院。２０１９年４月２９日骨髓形态学：骨髓增生低下，原幼细胞占２３％，考虑本病复发，患者入院后于４月２４日起给予地西他滨去甲基化治疗联合Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ口服，具体为地西他滨２０ｍｇ／ｍ２×５ｄ，Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ　２００ｍｇ逐步加量至４００ｍｇ，５月１６日停用。２０１９年５月９日骨髓形态学：骨髓抑制。２０１９年５月８日ＭＲＤ示：１．１％，５月２０日血常规示：ＷＢＣ　５．３× １０９／Ｌ，Ｈｂ　８８ｇ／Ｌ，ＰＬＴ　１６０×１０９／Ｌ，同时复查骨穿，穿形态示：骨髓完全缓解，ＭＲＤ：２．３×１０－４。

２　讨论

ＢＣＬ２家族蛋白在细胞死亡调控中起重要作用，它是１９８５年被发现的第一个抗凋亡基因［２］。

一些研究表明ＢＣＬ２高表达的ＡＭＬ对化疗药物耐药且总体生存时间短［３－４］。Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ是ＢＨ３类似物，选择性地抑制ＢＣＬ－２，在ＡＭＬ细胞系和原代细胞及动物实验中均证实Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ有杀伤ＡＭＬ细胞作用［５］。

在临床试验中，Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ单药在Ｒ／Ｒ　ＡＭＬ中应用的ＣＲ率为１９％［６］。在１４５例初治老年ＡＭＬ中，Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ联合去甲基化治疗（阿扎胞苷或地西他滨）ＣＲ＋ＣＲｉ率达６７％。其中标危及高危组ＣＲ＋ＣＲｉ率分别为７４％和６０％，伴有ＩＤＨ１／２突变的ＣＲ＋ＣＲｉ率为８２％，伴有ＮＰＭ１突变的ＣＲ＋ＣＲｉ率为９１．５％

［７］。Ｗｅｉ等［８］在７１例老年ＡＭＬ中使用Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ（６００ｍｇ）联合小剂量阿糖胞苷（２０ｍｇ／ｍ２　ｑｄ　ｄ１～１０）持续反应率为６４％，其中高危组中位生存时间为１１．４个月。本文中均为难治复发ＡＭＬ，病例１是异基因造血干细胞移植后供体来源的ＡＭＬ，对多种治疗无效，但使用Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ　１个疗程后疾病达分子学缓解，ＩＤＨ１

基因突变及融合基因ＮＵＰ９８－ＨＯＸＡ９均转阴。

Ｋｏｎｔｒｏ等［９］通过体外实验证实ＢＣＬ２抑制剂对伴有参与染色质修饰相关基因如ＷＴ１、ＩＤＨ１／２基因突变的ＡＭＬ细胞比较敏感，对伴有ＨＯＸＡ及ＨＯＸＢ基因转录本过表达的细胞非常敏感。ＩＤＨ１和ＩＤＨ２突变使２－羟戊酸（２－ＨＧ）介导抑制线粒体电子传递链细胞色素ｃ氧化酶（ＣＯＸ）活性，使线粒体的阈值降低，从而使原始细胞对ＢＣＬ２抑制剂敏感。病例３老年ＡＭＬ不能耐受高强度化疗，同时伴有ＩＤＨ１、ＦＬＴ３－ＩＴＤ、ＮＰＭ１、ＮＯＴＣＨ１突变，使用地西他滨联合Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ　２周即达到形态学缓解，较初次使用地西他滨联合预激治疗效果明显，可见Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ对敏感肿瘤细胞的杀伤速度非常快。Ｐｏｌｌｙｅａ等［１０］证实Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ联合阿扎胞苷在２４ｈ内可清除外周血中大部分原始细胞，６ｄ可以完全清除肿瘤细胞。结合病例３考虑Ｖｅｎｅｔｏ－ｃｌａｘ在疾病缓解中起决定性作用，且起效迅速，由于这个特点，肿瘤负荷重的患者早期使用Ｖｅｎｅｔｏ－ｃｌａｘ需警惕肿瘤溶解综合征的发生。病例２是伴有ＴＰ５３突变的继发ＡＭＬ（ＭＰＮ转化），对普通化疗药物耐药，中位生存时间２个月，患者使用Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ耐受性良好，２个疗程虽然未缓解，但降低肿瘤负荷，为桥接移植创造了时间和机会（白细胞下降，肿瘤符合降低）。ＤｉＮａｒｄｏ等［７］报道Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ联合去甲基化治疗伴有ＴＰ５３突变的老年ＡＭＬ患者ＣＲ＋ＣＲｉ率可达４７％，中位生存时间为７．２个月。体外实验证明联合使用Ｖｅｎｅｔｏ－ｃｌａｘ及芦可替尼，Ｉｄａｓａｎｕｔｌｉｎ，Ｃｏｂｉｍｅｔｉｎｉｂ，Ｓｅ－ｌｉｎｅｘｏｒ可降低肿瘤细胞对前者的耐药性［１１－１４］，提高对肿瘤细胞的杀伤性，是否对伴有ＴＰ５３基因突变患者有益，仍需更多的实验数据积累。

Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ在使用过程中的主要不良反应为恶心、粒细胞缺乏、血小板低下，但通常都能耐受，它在

Ｒ／Ｒ　ＡＭＬ中的有效率仍需更多临床数据积累，是否能在初治ＡＭＬ中应用需要进一步的临床试验。

＊基金项目：国家科技重大专项课题（Ｎｏ：

２０１７ＺＸ０９３０４０２１）；国家重点研发计划（Ｎｏ：２０１９ＹＦＣ０８４０６０４，２０１７ＹＦＡ０１０４５０２）；江苏省重点研发计划（Ｎｏ：ＢＥ２０１９７９８）；江苏省医学杰出人才项目（Ｎｏ：ＪＣＲＣＡ２０１６００２）；江苏省科教强卫工程－临床医学中心（Ｎｏ：ＹＸＺＸＡ２０１６００２）

１苏州大学附属第一医院血液科（江苏苏州，２１５００６）

通信作者：李彩霞，Ｅ－ｍａｉｌ：ｌｉｃａｉｘｉａ＠ｓｕｄａ．ｅｄｕ．ｃｎ

参考文献

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［９］Ｋｏｎｔｒｏ　Ｍ，Ｋｕｍａｒ　Ａ，Ｍａｊｕｍｄｅｒ　ＭＭ，ｅｔ　ａｌ．ＨＯＸ　ｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｐｒｅｄｉｃｔｓ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｔｏ　ＢＣＬ－２ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｉｎ　ａ－ｃｕｔｅ　ｍｙｅｌｏｉｄ　ｌｅｕｋｅｍｉａ［Ｊ］．Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２０１７，３１（２）：３０１－３０９．

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［１１］Ｋａｒｊａｌａｉｎｅｎ　Ｒ，Ｐｅｍｏｖｓｋａ　Ｔ，Ｐｏｐａ　Ｍ，ｅｔ　ａｌ．ＪＡＫ１／２ａｎｄ　ＢＣＬ２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｓｙｎｅｒｇｉｚｅ　ｔｏ　ｃｏｕｎｔｅｒａｃｔ　ｂｏｎｅｍａｒｒｏｗ　ｓｔｒｏｍａｌ　ｃｅｌｌ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ＡＭＬ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２０１７，１３0（６）：７８９－８０２．

［１２］Ｌｅｈｍａｎｎ　Ｃ，Ｆｒｉｅｓｓ　Ｔ，Ｂｉｒｚｅｌｅ　Ｆ，ｅｔ　ａｌ．Ｓｕｐｅｒｉｏｒ　ａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＭＤＭ２ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ　ｉｄａｓａｎｕｔｌｉｎａｎｄ　ｔｈｅ　Ｂｃｌ－２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ　ｉｎ　ｐ５３ｗｉｌｄ－ｔｙｐｅ　ａ－ｃｕｔｅ　ｍｙｅｌｏｉｄ　ｌｅｕｋｅｍｉａ　ｍｏｄｅｌｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｈｅｍａｔｏｌ　Ｏｎｃｏｌ，２０１６，９（１）：５０．

［１３］Ｈａｎ　Ｌ，Ｚｈａｎｇ　Ｑ，Ｓｈｉ　Ｃ，ｅｔ　ａｌ．Ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔｌｙ　Ｔａｒｇｅ－ｔｉｎｇ　ＢＣＬ－２ｗｉｔｈ　Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ（ＡＢＴ－１９９／ＧＤＣ０１９９）ａｎｄ　ＭＡＰＫ　Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｗｉｔｈ　Ｃｏｂｉｍｅｔｉｎｉｂ（ＧＤＣ－０９７３）ｉｎ　Ａｃｕｔｅ　Ｍｙｅｌｏｉｄ　Ｌｅｕｋｅｍｉａ　Ｍｏｄｅｌｓ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２０１５，１２６（２３）：２５４４－２５４４．

［１４］Ｆｉｓｃｈｅｒ　ＭＡ，Ｆｒｉｅｄｌａｎｄｅｒ　Ｓ，Ｈｏｇｄａｌ　Ｌ，ｅｔ　ａｌ．Ｃｏｍｂｉｎａ－ｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｏｆ　Ｎｕｃｌｅａｒ　Ｅｘｐｏｒｔ（ＳＩＮＥ）Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｓｅｌｉｎｅｘｏｒ　ａｎｄ　ＫＰＴ－８６０２，ｗｉｔｈ　Ｖｅｎｅｔｏ－ｃｌａｘ（ＡＢＴ－１９９）Ｄｉｓｐｌａｙｓ　Ｅｎｈａｎｃｅｄ　Ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｉｎ　Ｌｅｕｋｅ－ｍｉａ　ａｎｄ　Ｌａｒｇｅ　Ｃｅｌｌ　Ｌｙｍｐｈｏｍａ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２０１６，１２８（２２）：３９４９－３９４９．

（收稿日期：２０１９－０９－１１）

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