凭借这项随机、双盲、国际多中心的Ⅲ期临床研究结果，斯鲁利单抗联合化疗方案成功获批我国晚期肺鳞癌一线治疗适应证，以1A类证据获《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌（NSCLC）诊疗指南（2023年版）》一级推荐，并已纳入《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2023年版）》合理用药指南。

介绍：一直以来，鳞状非小细胞肺癌（sNSCLC）的治疗主要基于化疗。在未经选择的晚期或转移性sNSCLC患者群体的一线治疗中，化疗联合PD-1/PD-L1抑制剂已显示出比单独化疗更好的疗效。然而，在全球范围内，具有良好获益风险比的晚期鳞状NSCLC的首选治疗方案仍然有限。我们在本文中报道了斯鲁利单抗（Serplulimab，一种新型抗PD-1抗体）联合化疗（卡铂和白蛋白结合型紫杉醇）治疗既往未接受过全身治疗的局部晚期或转移性鳞状NSCLC患者的3期研究结果。

方法：在这项随机、双盲、国际多中心的Ⅲ期研究中，组织学或细胞学证实为ⅢB/ⅢC或Ⅳ期且既往未接受全身治疗的鳞状NSCLC患者以2：1的比例随机接受静脉注射斯鲁利单抗 4.5 mg/kg或安慰剂（最多35个周期）联合化疗（卡铂和白蛋白结合型紫杉醇，4~6个周期），为期3周。根据PD-L1表达水平【肿瘤比例评分（TPS）≥50%对1%≤TPS＜50%对TPS＜1%】、种族（亚洲人与非亚洲人）和疾病分期（ⅢB/ⅢC期与Ⅳ期）对随机分组进行分层。主要研究终点是独立放射学审查委员会（IRRC）根据RECIST v1.1评估的无进展生存（PFS）期。次要研究终点包括其他疗效指标、安全性和生物标志物探索。

结果：本次我们报告了总生存（OS）期的预设最终分析结果，这也是对PFS和安全性最新分析结果。截至2023年1月31日，共计537例患者被随机分配至斯鲁利单抗化疗组（n=358）或安慰剂化疗组（n=179）。纳入患者的中位年龄为63.0岁，90.9%的患者为男性。中位随访31.1个月时，与安慰剂化疗相比，斯鲁利单抗化疗的PFS获益得以维持[IRRC评估，中位8.3个月对5.7个月；风险比（HR）0.55，95%CI 0.43~0.69]。

在各预设亚组中，PFS的HR始终支持斯鲁利单抗化疗组。加用斯鲁利单抗后OS期显著延长（中位数：22.7个月对18.2个月；HR 0.73，95%CI 0.58~0.93；P=0.010，跨越0.046的显著性边界）。两组分别有127例（35.5%）和57例（31.8%）患者报告了与斯鲁利单抗或安慰剂相关的≥3级不良事件，最常见的是：中性粒细胞减少（14.8%对14.5%）、贫血（12.0%对10.6%）和白细胞减少（10.1%对11.2%）。106例（29.6%）和31例（17.3%）患者报告免疫相关不良事件（irAE），最常见的是：甲状腺功能减退症（6.4%对0.6%）、皮疹（5.0%对1.1%）和免疫介导的肺部疾病（4.2%对0.6%）。

结论：与安慰剂相比，斯鲁利单抗显著提高了先前未经治疗的局部晚期或转移性鳞状NSCLC患者的生存率，且具有可控的安全性。斯鲁利单抗加化疗可能是这一患者群体潜在的有力治疗选择。

我们开展ASTRUM-004研究的初心很朴素也很坚定，主要有三方面：其一，无论在中国还是全球，晚期肺鳞癌治疗中具有良好风险获益比的优选方案仍然有限；其二，鉴于斯鲁利单抗的巨大潜力，我们希望以其造福于中国患者的同时，推动民族制药走向世界；其三，希望以差异化的研究设计，最大化释放斯鲁利单抗优势，以独到的证据更好地满足未尽之需。很高兴，ASTRUM-004研究不负众望，达到甚至超出了我们的预期。

2023 WCLC中，我以口头报告形式向全球同道介绍了ASTRUM-004研究的最终分析结果。入组的537例ⅢB~Ⅳ期肺鳞癌患者一线治疗中，中位随访31.1个月，斯鲁利单抗联合化疗组与安慰剂联合化疗组由独立影像评估委员会（IRRC）评估的中位PFS分别为8.3个月和5.7个月，疾病进展或死亡风险降低45%（HR=0.55，95%CI：0.43~0.69，P＜0.001）（图1）。所有预设关键亚组一致获益（表1），值得强调的是，ASTRUM-004研究将肺鳞癌中占比较高的ⅢB~ⅢC期患者也纳入其中，更契合真实世界情况，有助于更好地满足临床实际需求。

PFS的显著改善成功转化为OS的最终获益。斯鲁利单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组的中位OS分别为22.7个月和18.2个月，死亡风险降低了27%（HR=0.73，95%CI：0.58~0.93，P=0.010，达到显著性阈值0.046）（图2）。其他关键次要终点客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）等，斯鲁利单抗联合化疗均带来了大幅提升。同时，斯鲁利单抗联合化疗的总体安全性良好，患者能够较好地耐受。

2023 WCLC口头报告后，ASTRUM-004研究被国际专家赞誉为“Well-conducted study with improvements in PFS and OS”。目前，斯鲁利单抗联合化疗已成为国内肺鳞癌一线治疗标准方案，丰富了选择，优化了格局。

ASTRUM-004研究537例患者中359例亚裔患者全部来自中国，其中斯鲁利单抗联合化疗组240例、化疗组119例，中国人群样本量处于同类产品Ⅲ期研究中的高水平范围。本次 ESMO ASIA大会公布了中国亚组的完整生存数据。中位随访32.9个月，中国亚组中斯鲁利单抗联合化疗组中位PFS长达9.9个月，是目前同类产品Ⅲ期研究中最长的，而化疗组中位PFS仅为5.8个月，斯鲁利单抗联合化疗显著降低疾病进展或死亡风险达57%（HR=0.43，95%CI：0.32~0.58，P＜0.001）

OS仍然是评价生存获益的“金标准”，而既往研究中PFS获益未能转化为OS获益的例子并不鲜见。此前ASTRUM-004研究一直备受关注的中国人群OS数据本次“一锤定音”，最长PFS成功转化为超长OS显著获益，斯鲁利单抗联合化疗中国人群带来长达27.4个月的中位OS，降低死亡风险达38%（HR= 0.62，95%CI：0.47~0.82，P＜0.001），进一步验证了斯鲁利单抗可靠的“硬实力”。这一结果在我们的预料之内，也是情理之中。

基于此，ASTRUM-004研究中国亚组人群最终OS数据的公布无疑为斯鲁利单抗的出色价值再添力证，不仅确证了斯鲁利单抗能够克服人种异质性、使广泛人群获益，且证实了中国患者是其优势人群之一，为中国临床提供了高级别的循证依据，也为医生和患者注入了更充分的信心。