杨尹默 教授

北京大学第一医院外科主任医师,博士生导师

美国外科学院会员（FACS）

中华医学会外科学分会胰腺学组副组长，

中华医学会外科学分会第十八届委员会委员，

中华医学会肿瘤学分会第十一届委员会委员，

北京医师学会普通外科专家委员会副主任委员，

北京医学会外科学分会常委，

北京医学会肿瘤学分会常委，

北京大学肝癌诊疗研究中心副主任。

中华肝胆外科杂志副主编，国际外科学杂志副主编。中华外科杂志、中华医学杂志、中国实用外科杂志、英国医学杂志中文版(BMJ)、Langenbeck Archives of Surgery等杂志编委。

杨尹默教授专访

杨尹默教授：胰腺癌作为癌中之王，其治疗极具挑战性。有研究显示，在所有的癌症中，胰腺癌的年死亡人数预计在10年内将会由现在的第4位上升至第2位，其中主要的原因并非胰腺癌的恶性程度提高，而是在其他肿瘤的治疗有了显著进步的同时，胰腺癌的治疗依旧面临严峻考验。

胰腺癌以往的治疗模式一直是“外科为先”，而如今在强调肿瘤MDT诊疗理念的大背景下，胰腺癌的治疗策略也正在经历转变。个体化治疗是MDT模式的重要内涵，其能避免过度治疗或治疗不足，令患者从诊断和治疗中实现最大化的生存获益。

然而，胰腺癌的个体化治疗却是任重而道远。胰腺癌在分子分型和靶向药物研发方面，与其他消化道肿瘤相距甚远，更无法通过分子分型指导个体化治疗方案的制定。即便如此，理念先行引领治疗策略转型是胰腺癌治疗的发展之路，也将会为患者带来更优的预后。

杨尹默教授：在过去的50年，在外科医生的传承与探索中，胰腺癌的外科技术取得了令人瞩目的进展。特别是近10年来，以腔镜手术和机器人手术为代表的微创技术日益成熟，其中腔镜手术已成为胰体尾切除的标准术式。

随着胰腺外科技术的精进，以往的高难度手术在全国各大胰腺中心已经普及。胰十二指肠切除术或胰体尾切除术现在已经可以实现“零”输血，胰十二指肠切除术的手术时间由以往的10个小时缩减至4~5个小时。除此之外，手术的安全性和切除率也显著提升，严重并发症的发生率大幅下降。

然而，外科技术的进步并没有带来患者预后的改善，胰腺癌患者的生存仍止步不前，这也正体现了胰腺癌的治疗亟须理念的转变和突破。

杨尹默教授：胰腺癌的治疗正在经历“手术为先”向MDT诊疗的转变，围手术期的综合治疗也因此越来越规范和普及，患者也逐渐能从新的治疗模式中获益。

在胰腺癌患者中，约有50%的患者在诊断时已发生远处转移而丧失手术机会，可切除患者仅占20%，另外30%左右则是临界可切除的患者。对于可切除的患者，尽管能进行根治性切除，但多数患者术后仍会复发转移。这也证实了胰腺癌作为全身性疾病，形态学的切除并不等于生物学的根治。因此，新辅助治疗在胰腺癌围手术期的治疗中扮演着越来越重要的角色。但究竟如何筛选能够从新辅助治疗中获益的患者呢？

临界可切除胰腺癌患者多存在周围血管侵犯和脏器浸润，尽管随着外科技术的进步，已经可以安全地完成联合血管切除或联合脏器切除，但对于这部分患者，往往手术切缘会是阳性，从而导致术后快速发生局部复发和远处转移。

因此，对于临床可切除的患者，新辅助治疗最主要的目的是提高手术的R0切除率。越来越多的证据证实，新辅助治疗可显著提高这部分患者的R0切除率，国内外的指南共识对此也达成了共识，均推荐临界可切除患者行新辅助治疗。

临界可切除的患者即便在新辅助治疗阶段发生疾病进展，也并非是以往认为的贻误手术时机。新辅助治疗后肿瘤出现进展，恰恰说明这部分患者的肿瘤生物学行为十分恶劣，直接手术往往也不能令预后得到改善。

然而，值得指出的是，临界可切除的定义是基于影像学表现，临床对其判断的标准存在差异，外科医生往往见仁见智，根据个人经验来判断，这也正导致了目前胰腺癌新辅助治疗临床研究之间的差异。

对于可切除患者是否行新辅助治疗，目前仍然存在争论。因此，对患者的评估尤为必要，一方面可以依据解剖学标准，观察肿瘤是否存在血管侵犯和转移。另一方面也可以依据分子生物学标准，例如对于肿瘤标志物CA19-9较高的患者，可以先接受新辅助治疗，但目前对于CA19-9的截断值仍存在争议。

目前，对于新辅助治疗的疗效评价多是利用基于肿瘤形态学的实体瘤疗效评价标准RECIST。但胰腺癌多是乏血供肿瘤，间质组织较为丰富，肿瘤细胞含量较少，因此难以令肿瘤发生明显的退缩。据个人经验而言，70%的胰腺癌患者在接受新辅助治疗后，肿瘤大小不会发生明显变化，对于这部分患者而言，肿瘤标志物在疗效评价方面更具敏感性。

总而言之，无论对于可切除，还是临界可切除患者，若新辅助治疗后肿瘤没有发生进展，原则上都具有开腹探查的指征。未来，也有待开展前瞻性的临床研究，来探索建立适用于胰腺癌新辅助治疗的疗效评价标准。

杨尹默教授：胰腺癌由于其特殊的生物学行为，药物研发和治疗策略进展一直落后于其他消化道肿瘤，尽管在化疗、靶向治疗方面取得一定成果，但总体而言，其治疗策略的优化仍面临巨大挑战。

靶向治疗和免疫治疗是肝胆胰肿瘤领域的热点，“可乐组合”（仑伐替尼联合帕博利珠单抗）更是为肝癌治疗带来了颠覆性的进展。但胰腺癌具有特殊的生物学行为，作为冷肿瘤其对免疫治疗的应答率很低，因此，在胰腺癌领域，免疫治疗迟迟未带来显著性进展，临床亟待开发更为有效的靶向和免疫治疗药物。

在靶向治疗领域，既往的POLO研究开创胰腺癌靶向治疗之先河，PARP抑制剂用于具有gBRCA突变转移性胰腺癌的维持治疗可显著改善患者预后。然而BRCA突变在胰腺癌中的发生率仅为5%~7%，仍需要继续探索有效针对胰腺癌的靶向治疗药物。

众所周知，胰腺癌间质组织丰富，大量的纤维结缔组织构成“铜墙铁壁”，造成免疫抑制微环境，也令药物难以渗透，从而导致胰腺癌化疗的敏感性较差。另一方面，因为化疗药物不良反应的限制，局部药物浓度又很难提高。因此，如何提高局部药物的渗透性和浓度来提高治疗效果，是胰腺癌药物研发面临的一大挑战。

然而近几年，纳米药物的研发取得非常理想的成绩。纳米脂质体药物正是以脂质体纳米颗粒包裹药物，延长药物在血液循环中的时间，减少其向活性代谢产物的转化，从而提高药物的生物利用度，突破胰腺癌化疗的困境。

杨尹默教授：在胰腺癌外科领域，未来的胰腺癌手术会做到“极致”。所谓“极致”，应该是有“所为而有所不为”，即更加严谨地掌握胰腺癌手术的适应证，这也会令手术的安全性进一步提高。与此同时，腔镜手术和机器人手术在胰腺外科的应用也将日益广泛。

但如果希望从根本上改善胰腺癌患者的预后，仅靠手术难以实现，而是有赖于手术、药物等多学科综合治疗的发展。而这就需要首先在胰腺癌基础研究方面取得突破，基于分子生物学的研究和胰腺癌分子分型的建立，开发出更有效的靶向药物和免疫治疗药物，才能解决胰腺癌患者预后差的问题。

审批号：ONMKT202009250514