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人感染猴痘（HMPX）根据皮疹数量可将HMPX的严重性分为4度：1~25个为轻度（benign），26~100个为中度（moderate），101~250个为重度（grave），超过250个为极重度（plus grave）。
美国2003年疫情中轻度HMPX病例占46.7%，中度33.3%，重度6.7%，极重度13.3%。研究发现MPXV与VZV混合感染病例，重度和极重度占比为53.7%，明显高于单纯MPXV感染者（38.3%）或VZV感染者（33.1%）。Johnston等研究发现，不同严重度的HMPX患者血清多种细胞因子普遍升高，其中极重度患者有几种细胞因子产生明显过度，包括IL-2R、IL-10和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子。Huhn等将重症病例定义为病程中任何阶段体温≥38.3℃和皮疹≥100个，他们发现10例≤18岁的儿童中接受重症监护者比成人更多，但是重症比例与成人相当；住院治疗的5例重症中，一名6岁女童因脑炎需插管和机械通气，另一10岁女童因咽喉壁脓肿及颈部淋巴结肿大致气道受损，是2003年美国HMPX疫情中最严重的两个病例，皆为儿童。
实际上HMPX与天花很难区分，早期发现的病例都首先误诊为天花。天花现已根除，常规情况下诊断 HMPX已无须考虑鉴别天花，由水痘-带状疱疹病毒（VZV）引起的水痘才是首要需鉴别的疾病。这一点尤应引起儿科工作者的重视。
HMPX和水痘的皮疹都较天花表浅；80%HMPX病例的皮疹为单一形态，20%为多形态，皮疹呈离心型分布，常常累及手掌、脚底；水痘则为多形态皮疹并存，躯干皮疹比面部和四肢更为密集，手掌、脚底很少累及；
HMPX常有淋巴结肿大，尤其是颏下、下颌下、颈部和腹股沟淋巴结，水痘很少发生淋巴结病；
HMPX继发皮肤软组织感染（19%）较水痘常见，可发生眼部并发症（4%~5%），水痘则无；
HMPX并发肺炎的发生率（12%）与水痘（3%~16%）相当，两者并发脑炎都<1%。
另外，水痘的前驱症状和临床病程较短且较轻，死亡极为罕见。
尽管上述临床特征有助于区分HMPX和水痘，但限于典型临床表现的患者。当表现不典型时，临床诊断常常不可靠。Mande等研究也揭示了基于临床和人口学特征诊断HMPX的局限性。Meyer等和Hughes等两项研究结果都显示，前期疑似HMPX暴发中，实验室检测证实存在MPXV与VZV混合感染，以及VZV单独感染引起水痘疫情的情况。牛痘病毒和接种痘苗可引起局部脓疱性皮疹，其他副痘病毒，如羊口腔溃疡病毒、伪牛痘病毒和塔纳痘病毒等也可以引发人类局部结节性病变，患者所处的地理位置、职业、旅居和接种等流行病学特征有助于诊断和鉴别这些人畜共患痘病毒感染，确诊依靠病原学检测。其他需考虑鉴别的疾病可参见WHO疑诊病例中所列出的名单。2022年HMPX暴发疫情中一些病例出现的单一的生殖器病变、口腔或肛门黏膜溃疡等不同以往的表现形式，还需鉴别梅毒和其他性传播感染。
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