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瑞戈非尼在我国结直肠癌人群最佳有效且耐受剂量再探索, 多靶点抑制改善肿瘤微环境协同增加免疫疗效

2022-03-12作者:赵梦雅资讯
结直肠癌非原创

谭诗生教授:肝转移应作为研究结果的影响因素进行分层分析,随访指标视患者个体化情况略有差异

谭诗生 教授

肿瘤学博士,主任医师

贵州省人民医院肿瘤科主任,肿瘤教研室主任

硕士研究生导师(贵州大学医学院、贵州医科大学、贵州中医药大学、遵义医科大学)

贵州省人民医院放射肿瘤学专业住院医师规范化培训基地主任

贵州省中西医结合学会肿瘤专业委员会 主任委员

中国中西医结合学会基层专业委员会 副主任委员

中国中西医结合学会肿瘤专业委员会 委员

中华结直肠癌MDT联盟主席(第二届执行主席)

中国抗癌协会肿瘤热疗专业委员会 常务委员

中国抗癌协会肿瘤心理专业委员会第一、第二届 委员

中国抗癌协会大肠癌专业委员会放射肿瘤学组 委员

中国抗癌协会大肠癌专业委员会内科学组 委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)肿瘤热疗专业委员会 委员

中国医药教育协会盆腔肿瘤专业委员会 常务委员

中国研究型医院学会生物治疗委员会结直肠肿瘤专业委员会 委员

《中国生化药物杂志》编委、《贵州医药》编委

《山东大学学报:医学版》和《青岛大学学报:医学版》杂志审稿专家


基于门脉系统血供丰富,肝脏成为结直肠癌转移的常见器官。结直肠癌患者行根治性手术后仍有50%左右的患者可发生肝转移。基于无疾病状态(NED)的理念,若肝转移灶为单发,转移位置尚可,首先考虑手术切除治疗;若肝转移灶单发但手术切除存在困难、技术上不可行,可以考虑其他局部治疗方式,如射频消融、放疗;或初始不可切除的肝转移患者,经过转化治疗后,达到可切除状态。谭诗生教授分享到:“目前我们转化治疗通常使用西妥昔单抗或贝伐单抗联合化疗方案”。通过各种治疗方式达到NED的肝转移患者,约一半可获得5年生存期。无法获得NED的患者可考虑姑息性治疗,目前研究显示,瑞戈非尼联合局部治疗在姑息性治疗中可能有一定获益。肝转移无法切除的患者临床转归差,生存率十分不理想,这部分患者疾病转归对临床结果影响较大。因此,在临床研究设计或结果分析中,应将肝转移对研究结果的影响因素纳入考虑范围。肝转移可切除或不可切除的患者建议分层分析。


结直肠癌患者疗效评估应视患者具体情况而定,但主要围绕RECIST 1.1标准展开。患者治疗随访过程中应定期行影像学检查:包括CTMRI、超声等,监测外周血肿瘤标志物水平动态变化,评估患者药物相关不良反应和生活质量改善。其中,若为结直肠癌肺转移,部分患者不适合行增强CT检查,可行胸部CT平扫评估;结直肠癌肝转移患者,建议行肝脏MRI增强检查,疾病进展相对较为缓慢患者,未参与任何临床试验,可在随访过程中结合肿瘤标志物和超声检查结果明确肝脏病灶进展。



彭卫卫教授:瑞戈非尼用药低剂量起始、逐渐递增、有效提高患者依从性,最佳剂量及联合治疗值得探索


彭卫卫 教授

副主任医师

赣州市人民医院肿瘤科腹部肿瘤组诊疗组长  

江西省抗癌协会淋巴瘤专业青年委员会常委

江西省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

江西省抗癌协会肿瘤MDT专业委员会委员

江西省研究型医院学会肿瘤学青年委员会委员


不论在结直肠癌抑或肝癌患者的治疗中,均建议瑞戈非尼的起始剂量为80mg。极少数患者以推荐剂量160mg开始服用,长期用药后药物相关不良反应如手足综合征发生率较高,使患者无法耐受。虽然在此基础上药物减量及对症处理后不良反应可逐渐缓解,但考虑到我国肿瘤患者普遍年龄较大、体质较弱,仍建议从低剂量开始用药,根据患者对药物耐受性逐渐增加用量,同时也可以提高患者治疗依从性。


目前研究发现瑞戈非尼chemo-break策略可以避免长期化疗带来的诸多问题。彭卫卫教授提到:“由于我们很多患者应用瑞戈非尼时为三线或后线治疗,目前尚无患者在应用瑞戈非尼之后再次接受化疗治疗的经验”。该研究结果仍需在临床上进一步验证其有效性。


从结直肠癌全程管理方面着手,瑞戈非尼仍需要进行一些相关研究。首先为瑞戈非尼在我国人群临床实际应用中的最佳剂量探索,如何能够平衡药物疗效与药物相关不良反应,使患者用药后药物相关不良反应降至最低的同时取得最大获益。其次为瑞戈非尼联合免疫药物治疗的进一步探索,包括微卫星不稳定(MSS)型患者是否可以在靶向联合免疫治疗中获益,还有哪些患者适合行靶向联合免疫治疗,如何去评估靶向联合免疫治疗的疗效等。



周雪峰教授:瑞戈非尼120mg用药剂量兼顾疗效和顺应性,联合免疫治疗可达“1+12”疗效

周雪峰 教授

东台市人民医院肿瘤科主任、主任医师

南通大学医学院兼职教授

中国医药教育协会盆腔肿瘤专业委员会委员

江苏省医院管理协会肿瘤医院分会委员

江苏省老年医学会肿瘤学分会委员

盐城市抗癌协会肿瘤内科专委会副主任委员  

盐城市医学会放射肿瘤治疗学分会常委

盐城市抗癌协会放射治疗专委会常委

盐城市抗癌协会淋巴瘤专委会常委

盐城市医疗事故鉴定专家组成员


瑞戈非尼单片剂量为40mg,在一定范围内,药物剂量与疗效成正比,临床上以120mg为瑞戈非尼的常用剂量。将120mg作为瑞戈非尼起始剂量,在后续剂量调整过程中也较为灵活。若患者出现药物相关不良反应,可将剂量降至80mg,若患者耐受性较好,可将剂量调整为160mg。中国医学科学院肿瘤医院周爱萍教授团队的真实世界研究也显示,瑞戈非尼120mg组患者总生存期获益最佳。因此,在临床实际应用过程中,兼顾疗效和顺应性,建议将120mg设置为瑞戈非尼的起始剂量。


结直肠癌可根据免疫组化结果分为MSS型和微卫星不稳定(MSI-H)型。MSI-H型患者肿瘤突变负荷高、新生抗原多,因此免疫疗效较好,但MSI-H占结直肠患者的比例仅为5%-8%左右。MSS型患者肿瘤微环境中具有抑制免疫功能的各种抑制因子,因免疫细胞较少被称为冷肿瘤,尤其是存在肝转移的患者免疫疗效较差。而且,前线化疗药物可通过CSF-1R通路上调肿瘤依赖性巨噬细胞(TAM)数量使免疫治疗效果减弱。瑞戈非尼作为小分子多靶点药物,可以有效改善肿瘤微环境,使冷肿瘤变为热肿瘤,与免疫治疗联合提高了疗效,往往能达到“1+12”的效果。瑞戈非尼的其中一个作用靶点即为CSF-1R,可减少TAM数量,解除TAMT细胞杀伤肿瘤的抑制作用。临床中建议MSS型患者可考虑瑞戈非尼联合免疫治疗提高疗效,且两种药物应序贯使用,使用瑞戈非尼改善肿瘤免疫微环境后再使用免疫治疗效果更佳。此外,瑞戈非尼chemo-break策略可避免前线化疗后带来的诸多问题,提高患者疾病控制率、增加后线化疗药物治疗敏感性。

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