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Th17与Tfh细胞：免疫反应中的效应者与调节者

2024-08-09作者：贺鹏资讯

在免疫系统的复杂网络中，CD4+ T细胞以其多样化的功能和分化路径扮演着至关重要的角色。近年来，两种特殊的T细胞亚群——Th17和Tfh细胞——因其在免疫反应中的独特作用而受到广泛关注。Th17细胞，自2003年被发现以来，已被证实在炎症和自身免疫疾病中发挥着关键作用，而Tfh细胞则在B细胞的激活和抗体产生中扮演着辅助角色。

Th17细胞从naive CD4+ T细胞分化而来，其特征性细胞因子包括IL-17A、IL-17F和IL-22，这些因子的产生使它们与Th1和Th2细胞区别开来。Th17细胞的分化依赖于多种细胞因子和转录因子，如TGFβ、IL-6、RORgt和STAT3，它们共同推动了Th17细胞的成熟和功能表达。值得注意的是，Th17细胞根据其功能和产生环境被分为非致病性和致病性两种，前者在肠道中维持稳态，而后者则与自身免疫反应的发展密切相关。

Tfh细胞，作为滤泡辅助T细胞，其主要功能是帮助B淋巴细胞产生抗体，特别是在生发中心。Tfh细胞的分化涉及IL-6、IL-12、IL-21和活化素A等信号，而Bcl6和c-Maf是其关键的转录因子。尽管Tfh细胞的起源和是否构成独立的CD4+细胞谱系仍有待进一步研究，但其在自身免疫病中的作用已得到证实。

本文将深入探讨Th17和Tfh细胞的分化机制、功能特点以及它们在免疫反应和自身免疫疾病中的潜在作用。通过理解这些细胞亚群的复杂性，我们可以更好地把握免疫系统的调控机制，为治疗相关疾病提供新的策略和见解。

Th17和Tfh细胞是CD4+ T细胞的两个重要亚群，它们在免疫系统中发挥着不同但关键的作用。Th17细胞，以其产生IL-17和IL-22等细胞因子为特征，参与炎症反应并可能促进自身免疫疾病的发展。它们的分化受多种细胞因子和转录因子的调控，存在非致病性和致病性两种类型。而Tfh细胞，作为B细胞的辅助者，主要在生发中心促进抗体的产生和类别转换，其分化依赖于特定的细胞因子信号和转录因子。这两种细胞亚群的功能失调与多种自身免疫疾病的发生有关，深入理解它们的分化和调控机制对于开发新的治疗策略至关重要。

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抗原呈递细胞（APCs）是一类能够处理抗原并将其呈递给T细胞的细胞，同时与主要组织相容性复合体（MHC）分子结合。树突状细胞（DCs）是最强效的APC类型。DCs能够诱导先天和适应性免疫反应，并平衡免疫耐受与免疫激活（26, 27）。一些研究描述了1,25(OH)2D3对DCs形态和功能的影响。维生素D可以通过抑制DCs中的p38丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）和核因子-κB（NFkB）信号通路的激活来调节白细胞介素（ILs）的分泌。然后，维生素D增加抗炎细胞因子的产生，如IL-10，和T细胞抑制分子（程序性死亡-1，PD-1），并抑制促炎细胞因子IL-12、IL23、TNF-α和IFN-γ的分泌，这些因子参与了辅助T（Th）1和Th17细胞的分化（28–31）。此外，DC产生的刺激信号是激活naïve T细胞的必要因素。维生素D可以抑制DCs的成熟和分化，从而下调共刺激分子CD40、CD80和CD86的表达，以及MHC II类分子。由于缺乏成熟的DC表面分子，抗原特异性T细胞的反应性降低，或根本没有反应。与此一致，1,25(OH)2D3抑制DCs的成熟，导致减少抗原摄取和naïve T细胞的激活，这是抑制自身免疫的重要过程。

Th17与Tfh细胞

Th17细胞 与Th1和Th2淋巴细胞一样，Th17细胞从naive CD4细胞发展而来（4个细胞群体中的1个：Th1、Th2、Th17和iTregs）。Th17细胞在2003年由Aggarwal等人描述。这种淋巴细胞亚型的发现是在1993年（由Rouvier等人）识别IL-17A之后启动并命名的。它们被描述为产生IL-17A、IL-17F和IL-22，这使它们与不产生这些细胞因子的Th1和Th2细胞有所区别。Th17还产生IL-21；然而，其他Th细胞也可能分泌它。naive T细胞向Th17细胞的分化主要是在转化生长因子-β（TGFβ）和IL-6的环境中诱导的，但其他细胞因子也有贡献，如IL-1β、IL-21、IL-23和TNF-α。此外，转录因子也有助于从naive T细胞形成（分化）Th17。其中最重要的是视黄酸受体相关孤儿受体（RORgt）和STAT3，同样重要的是STAT5、干扰素调节因子-4（IRF-4）和基础亮氨酸拉链转录因子ATF样蛋白（BATF）、Runt相关转录因子-1（Runx-1）和芳香烃受体（Ahr）。RORgt是允许识别Th17细胞的特征性转录因子。在处理Th17细胞时，应注意现有的非致病性和致病性Th17细胞的划分。非致病性Th17细胞自然出现在肠道，负责维持稳态微生物群和对抗致病性微生物。它们没有自身反应性特征。与非致病性细胞不同，致病性Th17细胞在IL-23的存在下产生，主要负责对自身抗原的自身免疫反应的发展。

Tfh细胞 作为效应细胞，Tfh细胞可以进入组织并介导炎症。此外，这些细胞群体发展成记忆细胞，驻留在淋巴结和脾脏中。这些效应/记忆细胞是每种类型的不同状态：Th1、Th2、Th17和Tregs。它们的主要功能是帮助B淋巴细胞产生抗体，特别是在生发中心，因此被称为滤泡辅助T细胞Tfh。这些细胞介导对B淋巴细胞的帮助和Ig类别的转换（帮助和类别转换）。

Tfh细胞的分化发生在几个步骤中，需要IL-6、IL-12、IL-21和活化素A信号的存在。它们的主要转录因子是B细胞淋巴瘤6（Bcl6），它限制Th1分化并支持Tfh细胞分化。Bcl-6控制与Tfh细胞分化相关的大多数基因的表达，但这对这些细胞的发展是不够的。同样重要的是转录因子Maf的表达，也称为原癌基因c-Maf（c-Maf），它诱导产生对Tfh细胞形成必要的IL-21。目前尚不确定Tfh是否是一个独立的CD4谱系，还是3种CD4细胞谱系的效应状态。Tfh细胞产生IL-4和IFN-g，就像Th1和Th2一样，但我们不知道Tfh细胞是否获得了产生IL-4和IFN-g的能力，或者Th1和Th2是否获得了Tfh细胞的特征。Pearce的研究表明，Tfh细胞可以来自Th2细胞，在抗原激活后获得Tfh表型。因此，目前不清楚这是一个独立的CD4+细胞谱系。然而，研究证实，Tfh细胞分化和功能的失调可能与自身免疫病的发展有关。

本文作者 |张力辉河北医科大学第二医院

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