癫痫是中枢神经系统最常见的慢性疾病之一，估计其患病率为0.5%~1%。在中国，癫痫的患病率约为7.0/1000。抗癫痫发作药物（Anti-seizure medications，ASMs）治疗是癫痫的主要治疗方法，但约30%的患者对传统的ASMs仍然没有成功的反应。

拉考沙胺（Lacosamide，LCM）是最新的ASMs之一，一种功能化氨基酸，化学名称为（R）-2-乙酰-N-苄基-3-甲氧基丙烯酰胺。2008年，欧洲联盟和美国批准LCM作为辅助疗法，用于治疗成人和青少年癫痫患者的局灶性癫痫发作，无论是否有继发性发作。2014年，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准LCM作为单一疗法治疗局灶性癫痫。

LCM的功能是选择性增强电压门控钠通道的缓慢失活而不影响快速失活，通过这种方式，导致过度兴奋的神经细胞膜稳定，抑制神经元放电，降低长期通道利用率，而不影响生理功能。同时，它似乎与破坏参与神经营养信号传导的反应介质-2结合。这被假设为产生一种神经保护作用，防止大脑中异常神经元连接的形成。此外，Ruffolo G等最近发现LCM也作用于γ-氨基丁酸（γ-Aminobutanoic acid，GABA）受体，这一机制与其预防持续性癫痫状态的能力有关。此外，在病理性炎症条件下，LCM诱导活化的小胶质细胞显著减少并呈浓度依赖性关系，同时平行增加裂殖的小胶质细胞。LCM具有几个良好的药代动力学特征，如快速吸收、高口服生物利用度（100%）不受食物影响、线性和剂量比例药代动力学、个体间和个体内变异小。

本文系统检索了LCM治疗不同类型癫痫的相关文章，并对LCM的疗效及不良事件进行系统报告，由于LCM 2020年12月获得批准用于4岁及以上原发性全面强直阵挛癫痫（Primary generalized tonic-clonic seizures，PGTCS）患者的辅助疗法，这可能解释了我们检索到的多个报道儿童病例数量有限的原因。

1.1 拉考沙胺在成人特发性全身性癫痫中的应用

David等对242例患者进行了一项双盲、随机、安慰剂对照试验，所有患者在实验前均长期应用≥1类ASMs，患者（平均年龄27.7岁，女性58.7%）均有全身性癫痫史（强直阵挛99.6%、肌阵挛38.8%、失神发作37.2%），将患者1∶1分为LCM实验组及安慰剂对照组。在24周的治疗期间，服用LCM的患者发生第二次PGTC的风险显著低于安慰剂。在24周治疗结束时（第166天），LCM/安慰剂对PGTCS的抵抗率为31.3%/17.2%，服用LCM的患者比服用安慰剂的患者在治疗28天内减少≥50%（68.1%vs.46.3%）或减少≥75%（57.1%vs.36.4%），或在治疗期间观察到摆脱PGTCS（27.5%vs.13.2%）。服用LCM的患者中有96/121（79.3%）出现与治疗相关的不良反应（安慰剂79/121（65.3%）），最常见的是头晕（23.1%）、嗜睡（16.5%）、头痛（14.0%）。在试验过程中，无患者死亡。

1.2 拉考沙胺在成人局灶性癫痫中的应用

YushiInoue等在一项双盲、随机、安慰剂对照试验中评估了LCM（100-400mg/d）对中国和日本局灶性癫痫患者（16-70岁）的长期安全性、耐受性和疗效。总的来说，473例局灶性癫痫患者被纳入研究。在试验期间，总的来说，244例（51.6%）受试者报道的治疗突发性不良事件（Treatment emergent adverse event，TEAE）被认为与药物有关，49例（10.4%）受试者因TEAE而停药。从基线检查开始，每28天局灶性发作频率的中位数减少了57.1%，而≥50%和≥75%的应答率分别为57.1%（269/471）和29.7%（140/471）。在完成12、24和36个月治疗的局灶性癫痫患者中，12、24和36个月的癫痫发作自由率分别为3.5%（13/375）、3.4%（11/321）和2.0%（5/247）。总的来说，在中国和日本的局灶性癫痫患者中，LCM作为长期辅助治疗的耐受性良好，在36个月的治疗中，癫痫发作减少的改善较其他ASMs保持不变。

Amal Alkhotani等进行了一项回顾性研究，研究包括了57例应用LCM的患者，既往应用（2.7±1.3）种ASMs。在研究所定的四个时间点，癫痫发作低于平均水平的患者比例显著上升。在基线检查时，仅5.3%的患者在28天内癫痫发作低于0.033次，而在LCM治疗的第3个月，这一比例增加到了1/3（33.3%）。同时，84.2%的患者在治疗的第12个月检测到，其28天癫痫发作控制率改善，低于50%的中位数。在12个月时，男性和女性局灶性癫痫患者的平均28天发作率无统计学差异。值得注意的是，随着时间的推移，癫痫发作率一直在下降。7例（12.3%）患者表现出LCM的副作用，出现头晕、头痛、震颤（n=1）、失去平衡（n=1）和癫痫发作增加，伴有视力异常和精神病（n=1）。

本文探讨了LCM联合快速灭活钠通道抑制剂或其他ASMs在与智力或精神残疾相关的药物难治性局灶性癫痫患者中的疗效和安全性。

Marco Pozzi等进行了一项LCM的观察性研究，从LCM治疗开始对44例患者进行了长达3年的随访，并进行了临床、脑电图（Electroencephalogram，EEG）和药理学随访。这些患者主要表现为局灶性癫痫发作（80%）。在75%的患者中，使用非钠阻滞剂和钠阻滞剂的联合治疗表明了其癫痫的严重程度。将LCM添加到先前的治疗中，导致基线癫痫发作频率平均降低42%，50%的患者癫痫发作频率降低≥50%，疗效与LCM剂量直接相关（R2=0.47，P<0.001，B=0.53），40.9%的患者EEG谱得到改善，表明LCM添加治疗允许减少先前治疗的药物剂量并降低癫痫发作的频率，即使在高剂量下也显示出良好的耐受性。

1.3 拉考沙胺在成人癫痫持续状态中的应用

D‘Orsi等前瞻性地研究了LCM在包括癫痫丛集性发作和癫痫持续状态（Status epilepticus，SE）在内的癫痫紧急情况下的疗效。总共38例患者中有23例有SE，又分为确诊SE（10/23）、难治性SE（5/23）和超难治性SE（8/23）。LCM在10例对苯二氮䓬类药物无效的患者中有8例有效（被归类为已建立的SE），在超难治SE患者中均无效（8例）。停止SE定义为在同一住院期间终止临床症状和视频脑电图中的发作活动而无复发。SE总有效率为52%（12/23），其中10例出现“即刻”消退（LCM后<20min），2例出现“早期”消退（LCM后<4h）。

Santamarina等在巴塞罗那的一个中心对91例SE患者进行了回顾性分析。在这些患者中，31例接受了LCM。接受LCM治疗和未接受LCM治疗的患者特征没有显著差异。SE的停止定义为发作期症状消失且无病理性脑电活动。终止前给药的最后一种药物被定义为有效药物，与给药至SE停止之间的时间无关。应用LCM的中位负荷量为400 mg，维持量为200 mg/12 h，使用LCM前SE的总持续时间为中位30h（3-200 h）。总体而言，LCM在31例中有21例有效（67%）。当在治疗过程中早期使用LCM（作为第二或第三个ASMs）时，有LCM的患者的终止率显著高于没有LCM的患者（84.6% vs. 47.8%）。当LCM被较晚给药时，这些组之间的终止率没有显著差异。总体而言，在治疗过程中早期给予LCM的疗效更高：有明显的顺序效应，84.6%（11/13）的患者对LCM作为第二或第三种药物的治疗有效，而作为第四或第五种药物的LCM的有效率为55.6%（10/18）。

Kellinghaus等对46例难治性SE患者使用静脉注射苯妥英钠（Phenytoinum natricum，PHT）和静脉注射LCM进行了回顾性比较，难治性SE定义为第一和第二种抗惊厥药未能阻止SE。在癫痫停止前最后一次引入ASMs时，被认为是成功的。两组使用苯二氮䓬类药物和左乙拉西坦的治疗方法相同。40%的PHT患者和33%的LCM患者的SE结束。PHT组全身性惊厥发作发生率较高。从SE开始到LCM应用的中位潜伏期为19h，中位剂量为400mg，静脉注射LCM（200-800mg）。作者得出结论，LCM在难治性SE中显示出与PHT相似的成功率，而不良事件的风险更低。

2.1 拉考沙胺在儿童局灶性癫痫中的作用

Okanishi等招募了18例3-13岁的伴有中央颞区棘波的儿童期癫痫（Childhood epilepsy with centrotemporal spikes，CECTS）患儿，每例患儿LCM单药治疗持续时间超过6个月，并回顾性地收集和分析临床数据和治疗信息。治疗开始后0-3、4-6和7-12个月分别有39%，67%和72%实现了无癫痫发作。

Yildiz等分析了12例（平均13.8岁）局灶性（部分发作）癫痫患儿应用LCM的疗效和安全性。观察时间达到了24个月，有58%的患儿实现了癫痫发作频率减少50%及以上，实现完全癫痫发作自由的患儿达到了16.6%。不良反应发生率为33%，常见的不良反应是头晕、共济失调、恶心和呕吐，因癫痫持续状态2例患儿中途撤出研究。

2.2 拉考沙胺在儿童癫痫持续状态中的应用

Grosso等回顾分析了11例平均年龄为9.4岁的SE儿科患者的资料。LCM的平均起始量为8.6mg/kg，有效5例（45%）。没有严重不良反应的报道。

Arkio等分析了11例患儿（平均5岁，4周-12岁，其中SE（2/11）、难治性SE（5/11）和超难治性SE（4/11））患者应用LCM的疗效和安全性,初始剂量4-10mg/kg。这是唯一一项描述新生儿SE中LCM治疗的研究。关于终止SE的总体LCM成功率为72.8%（7/11）。详细地说，LCM在所有超难治性SE病例中均未能终止SE。然而，所有SE或难治性SE患者均成功地接受了LCM治疗。无严重不良反应的报道。

Poddar等对9例患儿LCM辅助治疗的疗效和安全性的回顾性分析显示，平均年龄5.7岁，起始量为8.7mg/kg，前24h平均剂量为13.8mg/kg，终止SE成功率为77.8%（7/8）。4例患儿（44%）持续无癫痫发作。观察到1例患儿发生了心动过缓的不良事件。

2.3 拉考沙胺在儿童癫痫综合征中的作用

Miskin等在一项观察性研究中报道了来自21例不同癫痫综合征患儿的数据，包括有Lennox-Gastaut综合征（Lennox-Gastautt syndrome，LGS）、青少年肌阵挛性癫痫（Juvenile myoclonic epilepsy，JME）、少年失神性癫痫（Juvenile absence epilepsy，JAE）和其他类型癫痫综合征。患者平均年龄11.9岁。应用LCM治疗随访观察19个月后，实现完全无癫痫发作的患儿达到了23.8%（5/21），43%达到发作减少50%及以上，未报道有发作加重的案例，不良反应发生率为28.6%，其中包括嗜睡（9.5%）、体重减轻、震颤、记忆问题、恶心、头晕（各占4.8%）等，1例患儿因严重不良反应退出实验。

大多数患者在开始ASMs治疗后不久就达到缓解，但仍有部分患者持续症状发作，难以控制。大多数癫痫患者接受单一ASMs（单药治疗）治疗，症状控制不佳时使用2种及以上的ASMs，英国国家卫生与临床优化研究所（National institute for Health and Care Excellence，NICE）针对成人的现行指南建议将卡马西平或拉莫三嗪作为局灶性癫痫发作的一线治疗，丙戊酸钠作为广泛性癫痫发作的一线治疗，而LCM作为三代新型ASMs，本文总结了有关其添加治疗或单一治疗成人及儿童不同类型癫痫有效性的相关研究证据，以便为临床治疗选择提供信息。

LCM批准用于治疗局灶性癫痫以及原发性全身强直阵挛性癫痫，而对于肌阵挛和失神发作并未效果，但研究表明LCM对于此类型的癫痫并未增加风险。LCM起始剂量为100mg/d，持续1周，随后200mg/d。继而可以根据需要调整剂量，直到癫痫发作得到控制。同时，LCM针剂的应用也逐渐被大众所接受，研究表明，在患有正成簇癫痫发作（Seizure clusters，SC）的成人中，负荷剂量为200mg或更高剂量的LCM静脉注射可达到89%的反应率。同时，针对并发其他系统疾病的癫痫患者，在合并症方面为了获得最佳治疗，在应用LCM治疗时有必要进行仔细的临床实验室监测，以最大限度地提高其有效性，同时保持安全性，特别是在多药治疗的情况下。

本文通过系统检索，总结了近年来有关LCM治疗不同类型癫痫的最新临床研究，提供了其在成人及儿童不同类型癫痫中的疗效及安全性，为进一步研究LCM提供了证据支持。但LCM在儿童癫痫患者中的疗效相关发版物较少，且多数研究入组患者数量偏少，推测可能是由于LCM于2021年被批准用于4岁及以上局灶性癫痫患者，应用时间较短，因此有必要在儿童人群中进行大规模随机对照研究，以提供足够的临床证据。