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免疫治疗消化系统毒性管理之合并肝炎患者注意事项

2019-06-20作者：Aurora经验

支持护理和治疗的相关问题免疫治疗乙型肝炎丙型肝炎

随着免疫检查点抑制剂（ICI）适应证逐渐扩大，临床应用人群越来越多，在关注免疫治疗疗效的同时,临床医生和患者也更加关注免疫治疗相关不良反应(irAE)。我国是乙型肝炎病毒（HBV）感染大国，HBV携带者占我国总人口的7.18%，HBV也是肝细胞癌（HCC）的主要病因，绝大多数HCC患者合并有HBV感染。因此，不同于欧洲肿瘤内科学会(ESMO)、美国国家综合癌症网络(NCCN)、美国肿瘤免疫治疗学会（SITC）等指南，中国临床肿瘤学会（CSCO）推出的首部《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》（以下简称《指南》）在肝脏毒性管理上具有“中国特色”——更加关注在肝炎背景下的毒性管理。

在纳武利尤单抗治疗晚期HCC的CheckMate-040研究中，HBV或丙型肝炎病毒（HCV）感染患者占总人数的48.1%，与非HBV或HCV感染患者相比，两组的治疗有效率和免疫相关肝炎的发生率均无显著性差异。在使用纳武利尤单抗治疗期间，不仅未观察到HBV的再激活，部分患者中甚至观察到HCV-RNA水平的短期降低。在帕博利珠单抗治疗晚期HCC的KEYNOTE-224研究中，合并HBV或HCV感染者占总入组人数的25%，总体免疫相关性肝炎的发生率仅3%，没有1例患者发生HBV或HCV的再激活；疗效方面，未合并病毒性肝炎患者发生肿瘤缩小者占58%，合并HBV感染者为57%，合并HCV感染者为39%。在卡瑞丽珠单抗治疗我国晚期肝癌患者的II期研究中，纳入HBV阳性患者占83.9%，丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高的发生率分别为23.0%和24.4%，3/4级肝脏毒性发生率分别为1.4%和4.6%。因此，目前认为，肿瘤合并病毒性肝炎(HBV或HCV)患者使用ICI，在全程管理病毒性肝炎的前提下，ICI相关肝脏毒性可控，疗效与未感染者无显著差别。

对于合并HBV感染的患者，需在HBV-DNA＜2000 IU/mL后再开始ICI治疗。即使HBV-DNA定量不高，如果乙肝表面抗原HBsAg和（或）乙肝核心抗体HBcAb阳性，也推荐在首次使用ICI前，给予抗病毒治疗（推荐核苷类似物，恩替卡韦或替诺福韦酯），并定期监测HBV-DNA、HBsAg、乙肝表面抗体（HbsAb）、乙肝e抗原（HBeAg）、乙肝e抗体（HBeAb）、HBcAb的水平。对于合并HCV感染的患者，由于直接抗病毒药物(DAA)对HCC发生发展的影响尚无定论，干扰素等抗病毒药物与ICI的作用机制是否相互影响仍然未知，且以上HCC的临床研究并未排除未经治疗的HCV感染患者。因此，目前认为，合并HCV感染的肿瘤患者，无须在ICI治疗的同时接受DAA或干扰素抗病毒治疗，但仍需定期监测HCV-RNA水平。

另外，对于激素治疗的减量时间，CSCO《指南》相对于ESMO指南，持有更为谨慎的态度。ESMO指南对于2级肝脏毒性，认为可在2周内完成激素减量，CSCO《指南》推荐激素减量时间需≥4周。

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