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近年来,随着诊疗水平的不断发展,乳腺癌的生存率显著提高。然而,一旦发生转移,患者往往已经失去了手术及局部放射治疗的机会,无法治愈。幸运的是,在所有的乳腺癌亚型中,转移性乳腺癌(MBC)的诊疗水平不断提高,使这类患者的无进展生存期(PFS)逐渐延长,甚至总生存期(OS)也延长。
近期,F. Miglietta等对MBC的进展进行全面综述,分别对不同类型的患者数据进行了分析,本文对其中三阴性乳腺癌部分进行简要介绍,供大家交流学习。
三阴性乳腺癌(TNBC)在临床上的定义即雌激素受体(HR)、孕激素受体(PR)及人表皮生长因子受体2(HER2)均呈阴性的乳腺癌患者,通常预后较差。TNBC在早期诊断时即表现出强烈的转移倾向,一旦发生转移,中位总体生存期仅为18个月左右。
化疗仍然是转移性TNBC治疗的主流方法,一线标准治疗方案包括单药紫杉类或蒽环类化疗,铂类药物也有一定的作用,但效果差强人意。
近年来,指南将免疫检查点抑制剂(ICIs)纳入到PD-L1阳性的TNBC患者的一线治疗方案中,可谓是重大突破。目前具有临床使用前景的ICIs主要是PD-L1抑制剂——阿替利珠单抗和PD-1抑制剂——帕博利珠单抗,分别基于Impassion130和Keynote355 III期试验的研究结果。
Impassion130研究入组900例TNBC患者,随机分配分别接受阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇或安慰剂联合白蛋白紫杉醇,直到疾病进展。结果显示,阿替利珠单抗组的中位无进展生存期(PFS)比安慰剂组延长1.7个月(7.2个月和5.5个月)。然而,这种获益似乎是由肿瘤组织上显示 PD-L1+状态的患者亚组驱动的,其中阿替利珠单抗组与安慰剂相比,PFS 事件的风险相对降低 38%,绝对PFS 改善 1.5 个月。
在最终的分析中,与安慰剂相比,在ITT 人群中,阿替利珠单抗与白蛋白紫杉醇的联合确定了 OS 改善的趋势,但无统计学意义,因此排除了在 PD-L1+亚组中正式测试 OS 终点的可能性。然而,仍然报告了对该患者亚组的探索性 OS 分析,显示与安慰剂组相比,阿替利珠单抗组PD-L1+患者的 OS 在数值上绝对改善了 7.5 个月。基于这些结果,阿替利珠单抗成为第一个获得 FDA 加速批准和 EMA 批准联合白蛋白结合型紫杉醇作为一线治疗用于携带 PD-L1+肿瘤的 TN MBC 患者的 ICI。
随后, Impassion131 研究探索了在紫杉醇中添加阿替利珠单抗作为一线治疗是否可以改善 TN MBC 患者的预后。该研究入组651例TNBC患者,按照2:1的比例随机分为两组,试验组予以阿替利珠单抗联合紫杉醇治疗,对照组予以安慰剂联合紫杉醇治疗。令人意外的是,Impassion131研究结果显示阿替利珠单抗联合紫杉醇治疗组的PFS与OS均无获益。为了解释Impassion130和Impassion131研究结果的不一致,学者们提出了一些假设:在Impassion131研究中,与白蛋白紫杉醇相比,紫杉醇需要更多地使用类固醇进行预处理,以及 Impassion131 试验中对照组可能的出色表现,可能是潜在的影响因素。
在Impassion131试验结果发布后,欧洲药品管理局(EMA)向医生发出警告,提醒他们在一线治疗患有PD-L1阳性肿瘤的TNBC患者时,只能将阿替利珠单抗与白蛋白紫杉醇联合使用,而不能与传统的紫杉醇联合使用。相反,在阿替利珠单抗获得加速批准的美国, Impassion131 试验的阴性结果(决定后续阿替利珠单抗的继续批准)导致其撤回其相关适应证申请,但没有影响欧盟委员会在这方面的审批。因此,自 2021 年 8 月以来,阿替利珠单抗+紫杉醇在美国不再作为 PD-L1 阳性 TN MBC 患者的一线治疗。
Keynote355 III期研究对比了帕博利珠单抗联合化疗和化疗单药治疗在局部复发不可切除或转移性TNBC中的疗效。研究入组847例既往未接受过晚期化疗的患者,随机分配接受帕博利珠单抗+化疗组或安慰剂+化疗组,双重主要终点是PD-L1阳性TNBC患者的PFS和OS。结果显示,对于CPS>10患者,帕博利珠单抗联合化疗组的PFS和OS均有统计学意义上的改善。在CPS> 1和ITT人群中进行的分级分析中未显示出PFS和OS方面的显著差异,所有亚组结果一致。基于这些研究结果,帕博利珠单抗已经获得了FDA和EMA的加速批准,联合化疗用于PD-L1阳性(CPS >10)的TNBC患者的一线治疗。
尽管如前所述,免疫治疗是TNBC领域的主要进展之一,但其有效性仅限于20%~40%的PD-L1阳性的TNBC患者。在这种情况下,如何扩大可能从免疫疗法中获益的TNBC患者群值得深入探讨。鉴于此,需要提高PD-L1状态检测的推广和实施,同时探索能够增强TNBC响应ICI治疗的免疫诱导策略也非常重要。TONIC试验提示,短期的诱导化疗可能能够将冷肿瘤变成热肿瘤,从而增强肿瘤对ICI的反应。
除一线治疗外,单药化疗仍然是TNBC患者的主要治疗选择,但其反应和生存率差强人意。
ASCENT III期研究比较了sacitzumab govitecan与医生选择的单药化疗对于TNBC的疗效。sacitzumab govitecan是一种靶向Trop-2的新型抗体偶联药物(ADC),Trop-2又称肿瘤相关钙信号转导蛋白2,在90%以上的TN肿瘤中过表达。
ASCENT研究入组468例TNBC患者(包括有稳定脑转移的患者),这些患者既往均接受过至少2种疗法治疗转移性疾病,随机分为两组,一组接受sacitzumab govitecan,另一组接受医生选择的化疗。对无脑转移患者的PFS主要终点的分析显示,与单药化疗相比,sacitzumab govitecan使疾病进展风险相对降低59%,并且显著延长中位OS。除此之外,在61例脑转移患者亚组中,sacitzumab govitecan组数值上优于化疗(尽管由于样本量小,未达到统计学意义,以证实sacitzumab govitecan的优势)。sacitzumab govitecan的主要治疗相关不良反应是血液学毒性和腹泻,接受sacitzumab govitecan治疗的患者,分别有5%和9%出现了眼部毒性和皮疹。基于以上结果,FDA和EMA都批准了sacitzumab govitecan用于难治的转移性TNBC患者的二线治疗。值得一提的是,sacitzumab govitecan在高/中Trop-2水平患者中的疗效似乎比低Trop-2水平的患者更好。然而,由于低水平Trop-2的TNBC患者数量很少,无法得出可靠的结论,因此需要额外的生物标志物数据来更好地阐明Trop-2的实际预测作用。
参考文献:
ESMO Open. 2022 Apr;7(2):100409.
* 本文由阿斯利康提供支持,仅供医疗专业人士参考
审批编号:CN-96163
有效期至:2023-5-18
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