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成果名称：卡瑞利珠单抗联合FOLFOX新辅助治疗可切除胃及胃食管结合部腺癌的Ⅱ期临床研究
发表期刊：《免疫学前沿》[Frontiers in Immunology，IF（2022）:7.3]
通讯作者：刘莺 赵玉洲
主要作者单位：河南省肿瘤医院/郑州大学附属肿瘤医院
该研究探索了PD-1单抗联合mFOLFOX6方案在胃癌新辅助治疗中的疗效，为免疫检查点抑制剂在胃癌围手术期治疗的应用提供了参考，并对免疫治疗的分子机制进行了探索，发现了胃癌免疫治疗的疗效预测分子及潜在的联合治疗靶点。
该研究入组局部晚期胃/胃食管结合部腺癌的患者60例，选择PD-1单抗联合mFOLFOX6作为新辅助治疗方案，新辅助治疗后无疾病进展的患者接受D2淋巴结清扫根治性胃癌切除术。截至最新随访日期，1例患者新辅助治疗后出现疾病进展，55例患者接受根治性手术治疗，52例（92.7%）达到R0切除，5例（9.1%）患者实现病理完全缓解（pCR），11例（20%）患者达到TRG1级。研究入组患者耐受性良好，无治疗相关严重不良反应及死亡事件发生，联合PD-1单抗的治疗没有增加术后不良反应发生率。研究中随访时间为26.5个月，中位PFS及OS均未达到，2年PFS率为68%，2年OS率为80%。
根据治疗疗效（Responder组:TRG0-1, Non-responder组:TRG2-3）对免疫治疗的分子机制进行探索，全外显子测序及胃癌分子分型分析发现HER-2阳性和CTNNB1基因的突变患者免疫治疗获益。通过转录组测序建立了包含四个疗效相关基因（RALYL, SCGN, CCKBR, NTS）的预测模型，并运用公共数据库的数据对模型进行了外部验证。
研究结果分别于2020年及2021年ASCO会议上进行了壁报展示，最终结果投稿在Clinical and translational medicine杂志（IF：10.6 中国科学院一区），已修回。
此外，研究运用单细胞转录组测序的方法，从单细胞水平上对免疫治疗的分子机制进行了的深入探索，研究结果提示，免疫治疗有效组患者CD8 CXCL13 T细胞表达显著升高，IFN-γ信号通路有效组的患者显著富集，不同类型的肿瘤相关成纤维（CAFs）预示着不同的治疗疗效，有效组患者治疗后炎症相关CAFs高表达。该结果文章于2023年1月在线发表于Frontiers in Immunology杂志（IF:7.3 中国科学院二区）。
我国胃癌的发病率和死亡率较高，且进展期胃癌占比高，预后差。局部晚期胃/胃食管结合部腺癌患者接受手术切除后，术后复发率较高，围手术期治疗是提高局部晚期胃癌患者疗效的重要治疗手段。两药/三药联合化疗是指南推荐的标准胃癌新辅助治疗方案，病理完全缓解（pCR）率为6%-16%，三药化疗较两药化疗pCR率提高，但不良反应显著增加。免疫检查点抑制剂（ICIs）在晚期胃癌患者中取得了显著的疗效，免疫治疗的探索由晚期推向围手术期。
本研究探索了PD-1单抗联合化疗在局部晚期胃癌围手术治疗中的疗效，研究结果提示免疫新辅助治疗显著提高了主要病理缓解率，降期明显，延长了局部晚期胃癌患者的生存。联合PD-1单抗的三药治疗方案并未增加治疗相关不良反应的发生率，也具有较好的手术安全性。通过多组学分析，深入探索了免疫治疗的分子机制，HER-2及CTNNB1靶点的发现，预后预测模型的建立，为胃癌精准治疗提供了新思路。
单细胞转录组测序的研究结果，描述了接受免疫治疗前后胃癌患者肿瘤微环境的免疫细胞浸润图谱，对不同细胞亚群的转录特征及细胞间的互作与免疫治疗疗效的相关性进行详细的分析，研究结果对筛选免疫治疗获益人群，揭示免疫治疗耐药机制，发现潜在的联合治疗靶点具有重要的参考价值，也为进一步的探索提供了重要的研究基础。
胃癌具有高度的侵袭性和异质性，近年来，随着规范化治疗的推广，治疗方案的优化，新的靶向药物的开发及免疫治疗的应用，使我国胃癌患者的生存有了一定的提高，但总体预后仍较差。胃癌围手术期免疫治疗的临床试验正在如火如荼地进行，多项临床研究观察到了pCR率的提高，联合两药化疗 pCR 率约 10%-19.4%，联合三药化疗 pCR 率约为18%-25%，联合放化疗pCR率约为42.1%，联合靶向治疗pCR率约为44.4%。由此可见，免疫治疗在胃癌新辅助治疗领域均取得了较好的近期疗效，实现了肿瘤降期，但大多研究为小样本的Ⅱ期研究，且随访时间短，缺乏生存获益的临床证据，有待更长时间的随访或其他研究结果的呈现。
目前，免疫治疗面临的最大瓶颈是获益人群的精准预测，这常常导致免疫治疗的过度或不足。生物标记物的深入探索为精准筛选获益人群提供帮助，也是不同ICIs药物选择，以及治疗方案优化的关键因素。肿瘤微环境通过各个成分的相互作用参与免疫治疗调控，在免疫调节中发挥发挥重要作用，机制复杂。因此，单一生物标志物对预测所有胃癌患者或免疫治疗方案的疗效及预后有一定的局限性，对免疫微环境精准、全面、动态评估，如多组学动态检测分析可能是未来发现更有效的分子标记物的探索方向。围手术期免疫治疗研究在摸索中不断前进，期待未来的大型Ⅲ期随机对照临床研究结果带来更高级别的循证医学证据，推动免疫治疗在胃癌围手术期领域的不断进步。
主任医师，外科学博士,硕士研究生导师，任河南省肿瘤医院普外科副主任 ，普外科三病区主任。担任中华全科医师学会全国贲门癌专业委员会常务委员、中国NOSES联盟河南分会常务理事、中国抗癌协会胃肠间质瘤专业委员会委员
中国研究型医院学会数字医学临床外科专业委员会腹盆部复杂肿瘤学组委员、河南省抗癌协会青年理事会常务理事、河南省预防医学会肿瘤预防与控制专业委员会常务委员、河南省抗癌协会腹膜后肿瘤专业委员会常务委员、河南省抗癌协会肿瘤营养青年委员会主任委员、河南省抗癌协会肿瘤营养专业委员会副主任委员、河南省抗癌协会肿瘤重症医学专业委员会副主任委员、河南省医师协会胃肠外科专业委员会委员、河南省医学会血管外科学分会委员会委员、河南省医学会外科学分会青年委员会委员、河南省医学会普外科学分会委员、中国普通外科杂志中青年编委、河南省省直干部保健健康教育专家。
主任医师，肿瘤学博士，任河南省肿瘤医院肿瘤内科副主任，消化内三病区主任，任北京癌症防治学会转移性肝癌委员会副主任委员、中国CSCO结直肠癌专家委员会 委员、中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤化疗专业委员会委员、中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会委员、河南省抗癌协会食管癌专业委员会青委副主委、河南省消化医学会肝癌MDT专委会副主委、河南医学会精准治疗分会副主委。
刘莺主任擅长消化系统肿瘤内科综合治疗及基础研究，对消化系统肿瘤诊断治疗有着丰富的临床经验及先进的治疗理念。赵玉洲主任擅长胃肠癌根治术及快速康复，及联合人工血管置换的腹盆腔肿瘤切除手术、低位直肠癌保肛手术、胃肠道间质瘤综合治疗等，以第一及通信作者发表中华医学会系列及SCI论文70余篇；获河南省科学技术成果奖7项、河南医学科技奖1项、河南省医学科技进步奖2项、河南省科技进步奖1项。
我院内外科团队通过刘莺教授及赵玉洲教授的指导，在这项临床研究项目中双方团队精诚合作，在围手术期胃癌患者得全程治疗各个环节中密切配合，圆满地完成了PD-1单抗联合mFOLFOX6方案在胃癌新辅助治疗研究，最终交出了优质的答卷。
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