自1894年Halsted创立乳腺癌根治术以来，乳腺外科开启了一系列试图通过手术范围的最大限度扩张实现肿瘤局部控制的临床实践，腋窝淋巴结清扫术（axillary lymph node dissection，ALND）作为局部区域控制重要手段统治了乳腺癌区域淋巴结外科领域近一个世纪。然而，激进的外科干预未能转化为有效的生存获益，50%～60%的临床淋巴结阴性（clinical lymph node negative，cN0）患者因接受不必要的ALND而面临上肢淋巴水肿（发生率15%～30%）、肩关节活动障碍、肢体疼痛麻木和脉络综合征等并发症。20世纪90年代，乳腺癌的淋巴结外科手术方式开始迈入前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy，SLNB）时代，NSABP-B32、ALMANAC和米兰临床研究开启了腋窝外科手术降阶梯的序幕^[1-3]，促使对ALND的作用进行重新认识，SLNB对乳腺癌分期、预后及治疗的影响被纳入美国癌症联合委员会（AJCC）乳腺癌分期系统第六版；近年来，SENOMAC研究也为前哨淋巴结（sentinel lymph node，SLN）低肿瘤负荷患者豁免ALND提供了证据支持^[4]；对于临床检查淋巴结阳性（clinical lymph node positive，cN+）患者新辅助治疗（neoadjuvant therapy，NAT）降期后，目前越来越多的证据支持在严格限定SLNB技术的前提下，SLN阴性患者也可以有条件豁免ALND[5]；近期也有临床研究通过采用超声等影像学技术探索进一步豁免腋窝手术/SLNB的可行性^[6]。 

2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）SLNB指南^[7]，针对特定人群豁免SLNB、1～2枚SLN阳性豁免ALND、SLN阴性是否可以免除ALND以及SLNB在临床实践中特殊情况下应用等问题作出更新，具有临床指导意义。本文聚焦于SLN低肿瘤负荷（1～2枚微转移或宏转移）豁免ALND、豁免腋窝外科手术、NAT后腋窝降阶梯和SLN的免疫调控作用等热点问题进行综述。

既往SLN阳性患者均推荐行ALND，这一观点在过去20年间发生较大的转变，尤其是对于SLN低肿瘤负荷的患者。IBCSG 23-01、Z0011和AMAROS等研究为SLN微转移乃至1～2枚宏转移的腋窝低肿瘤负荷患者豁免ALND提供了证据支持^[8-10]。然而，既往研究存在入组患者风险偏低（SLN微转移占比较高）、多数基于保乳手术设计（乳房切除手术证据不足）、缺乏放疗统一标准和统计效能不足等诸多局限性。2024年4月新英格兰医学杂志报道了SENOMAC研究结果（目前最大样本、最高质量SLN有限负荷转移豁免ALND的前瞻性证据）^[4]。作为Z0011、AMAROS等研究的进阶版，共纳入2540例患者（中位年龄61岁，86.6%为HR+/HER2-），优点在于大样本量（2540例）、全部为SLN宏转移（84.7%仅1枚SLN阳性）、乳房切除术（36.2%）、大肿瘤（T3肿瘤5.8%）、SLN节外侵犯（34.1%）、超声异常（13.7%）。中位随访46.8（1.5～94.5）个月结果显示，仅SLNB组5年无复发生存率（recurrence-free survival，RFS）为89.7%（95%CI：87.5～91.9），ALND组为88.7%（95%CI：86.3～91.1），非劣效性成立（P<0.001）。至此，1～2枚SLN阳性豁免ALND已经应成为临床实践的标准模式，但下述2个问题仍需关注：1）腋窝淋巴结（axillary lymph node，ALN）临床查体阴性，影像学异常：既往国内临床上SLNB要求临床查体和影像学检查阴性，或可疑淋巴结通过超声引导下细针/空芯针穿刺证实细胞学/病理组织学阴性。但有关SLNB的一系列大型临床研究对于cN0的要求仅需满足临床查体无异常即可^[1-3,8-10]，均未要求术前行腋窝影像学评估，其意向治疗人群SLNB替代ALND后腋窝复发风险极低。目前，随着影像学评估在早期乳腺癌患者筛查中的逐渐普及，部分临床查体ALN阴性的患者存在影像学异常的情况，但其仍然符合上述研究的纳入标准。研究表明，ALN超声异常且穿刺证实转移的患者，其腋窝转移负荷显著高于cN0但SLN阳性患者（P<0.001），但仍有40.3%的患者术后仅检出1～2枚转移淋巴结，提示对该类患者直接行ALND存在过度治疗风险^[11]。SENOMAC研究中纳入了13.7%淋巴结影像学异常人群（超声可疑淋巴结的347例患者中，36例术前穿刺确诊为无法触及的转移），再次证实这类患者同样符合SLNB适应证，且SLN有限负荷转移时可豁免ALND[12]。2024年美国国家综合癌症网络（NCCN）指南更新在ALN临床体格检查阴性的患者中，将影像学检出异常淋巴结1～2枚的数目限制进行了删除，提出临床腋窝体检阴性、影像学检查证实淋巴结有限转移患者，推荐SLNB作为腋窝分期技术，在保障肿瘤安全的情况下可改善生存质量^[13]。这一更新与2021年ASCO早期乳腺癌腋窝管理指南相一致^[14]。术前影像学对于ALN转移负荷/数目的准确评估，对于避免不必要的SLNB手术流程（如术前发现≥3枚阳性淋巴结）仍有重要意义^[15]。需要注意的是，本部分讨论的患者也是NAT的适用人群，尤其是HER2阳性和三阴性患者应优先推荐NAT，以期使更多患者从腋窝降阶梯手术和区域淋巴结放疗（regional node irradiation，RNI）降阶梯中获益。不行NAT患者则优先推荐SLNB为腋窝分期技术；2）豁免ALND后放射策略：上述探讨SLN低肿瘤负荷患者腋窝外科处理模式的研究，没有明确回答豁免ALND后是否需要RNI的问题。Z0011研究未对术后辅助放疗方案进行统一规范，大部分患者仅接受了保乳术后全乳照射^[9]；AMAROS研究也没有明确RNI的额外获益^[10]；SENOMAC试验中83.8%患者接受了包括区域淋巴结在内的放疗，但同样没有回答该部分患者接受RNI的必要性^[4]。Lu等^[16]回顾性分析326例SLN阳性未行ALND患者（154例RNI，172例无RNI），中位随访47个月发现RNI可以显著提高无局部区域复发生存（locoregional recurrence-free survival，LRFS）和无浸润性疾病生存（invasive disease-free survival，IDFS）。因此，1～2枚SLN阳性未行ALND患者，RNI在降低乳腺癌复发转移风险方面具有重要意义。目前，相关研究仍推荐该类患者需接受RNI，正在进行的T-REX和TAILOR-RT研究将会给出最终答案^[17-18]。 

豁免ALN外科手术的探索始于NSABP B-04等研究^[19]，研究显示在当时没有有效的系统治疗支持的背景下，豁免ALN外科手术虽然会增加腋窝的区域复发风险，但对于无病生存期（disease-free survival，DFS）和总生存期（overall survival，OS）无显著影响。因此，腋窝手术与否不影响患者远期生存，同时腋窝放疗不劣于腋窝手术，这表明腋窝手术的临床意义主要在于指导临床分期、治疗决策和评估患者预后，而非治疗本身。作为腋窝手术分期的微创技术，SLNB术后并发症发生率显著低于ALND，但仍存在伤口感染、淋巴水肿、腋窝感觉异常和臂丛神经损伤等术后并发症。近年来，随着术前影像学诊断准确性的提高，为筛选部分早期cN0患者豁免SLNB提供了契机。SOUND研究纳入1405例肿瘤直径≤2 cm、临床和影像学评估ALN阴性、接受保乳手术的早期乳腺癌患者，SLNB组5年无远处转移生存率（distant metastasis-free survival，DMFS）为97.7%（经研究严格筛选的入组人群SLNB组仍有约13.7%患者SLN阳性），无腋窝手术组为98.0%（P=0.665），两组患者5年腋窝复发率分别为1.7%和1.6%（P=0.905）^[20]。INSEMA研究分析4858例肿瘤直径≤5 cm、临床和影像学评估ALN阴性、接受保乳手术的早期乳腺癌患者，中位随访73.6个月的结果显示，无腋窝手术组与SLNB组在5年无IDFS上无显著性差异（91.9% vs. 91.7%），风险比为0.91，95%CI：0.73～1.14，低于预设的非劣效性边界1.271，两组患者腋窝复发率分别为1.0%和0.3%，提示即使存在部分患者SLN阳性（SLNB组15.1%），后续的全乳放疗（切线野可部分覆盖低位腋窝）和有效的系统性治疗足以控制残留病灶^[6]。从患者的生存质量角度分析，无腋窝手术组在淋巴水肿、手臂活动范围和肩臂活动时疼痛的发生率上更低。需要注意的是，SOUND研究入组人群中位年龄为60（52～68）岁，其中HR+/HER2-患者占87.8%，肿瘤直径均≤2 cm；INSEMA研究入组人群中位年龄为62岁（<50岁仅10.8%），尽管将肿瘤直径≤5 cm作为纳入标准，但实际上90.4%患者肿瘤≤2 cm，96.4%患者组织学1～2级，HR+/HER2-患者占95.2%，在辅助治疗决策方面，与HR+/HER2-患者相比，准确的腋窝分期对HER2阳性或三阴性患者辅助治疗策略影响更大。因此，尽管上述研究表明在计划接受保乳治疗的早期cN0乳腺癌患者中豁免SLNB的可行性，但这种腋窝手术降阶梯的理念目前仅适用于≥50岁、单灶且肿瘤≤2 cm、组织学1～2级、HR+/HER2-、超声提示ALN阴性（允许1枚影像异常且穿刺阴性）的乳腺癌患者。 

对于≥65岁符合豁免腋窝手术的患者，同样是豁免保乳术后放射治疗的人群，在选择豁免腋窝手术时应充分考虑其对辅助治疗的影响，同时权衡不同区域治疗的利弊。CALGB 9343和PRIME 2两项研究证实老年乳腺癌患者保乳术后豁免放射治疗的可行性^[21-22]。CALGB 9343研究数据表明，年龄≥70岁同时省略放疗和SLNB并未增加远处转移风险（该研究中63%患者未行腋窝手术）。PRIME 2研究入组年龄稍小（年龄≥65岁），研究方案要求腋窝手术分期未能证实同时豁免放疗和SLNB的可行性。鉴于年龄≥65岁、肿瘤直径≤2 cm、ER+/HER2-老年患者极低的ALN阳性率和局部区域复发风险，2025年ASCO-SLNB指南建议该类患者可以考虑同时豁免SLNB和放射治疗^[7]。

乳腺癌SLNB时代区域淋巴结的外科处理呈现整体降阶梯趋势，本文上述证据提示越来越多的患者仅接受SLNB甚至豁免腋窝手术得以保留区域淋巴结，但其核心逻辑仍停留在“肿瘤细胞转移与否”的机械判定上；临床实践普遍将淋巴结视为被动转移或清除的“中间站”，而忽略其作为免疫应答核心枢纽的关键功能。淋巴结作为连接原发肿瘤与全身免疫系统的“枢纽”，在抗肿瘤免疫应答中具有双重身份：既是肿瘤细胞转移的初始靶器官，也是启动适应性免疫应答的重要场所。随着单细胞及空间组学技术的发展，近年来已有一些研究尝试揭示乳腺癌淋巴结的免疫异质性特征。Liao等^[30]选取1例未经治疗TNBC患者的原发灶、SLN、邻近的转移淋巴结和正常淋巴结，初步表征了乳腺癌原发灶及淋巴引流区域的肿瘤微环境。Liu等^[31]对8例乳腺癌患者淋巴结及配对原发灶进行单细胞转录组测序，发现转移淋巴结相比原发灶中的T细胞活化及增殖受到抑制，这可能是导致淋巴结免疫抑制的原因。值得注意的是，即便在SLN阴性患者中，非前哨淋巴结的免疫状态仍可能因肿瘤来源信号远程调控而呈现持续抑制，提示淋巴结免疫功能具有空间异质性与时序动态性的双重特征^[32]。近期有研究关注乳腺癌淋巴结转移前的免疫状态变化，发现在肿瘤转移之前，淋巴结经历了从免疫激活到免疫抑制的转变，其中CD8+T细胞的活化可能起到关键作用^[33]。乳腺癌免疫治疗在早期辅助治疗和晚期解救治疗中的应用仍然存在相当大的不确定性，然而其在早期乳腺癌新辅助治疗阶段疗效显著，这可能归因于大多数早期辅助和晚期解救阶段的患者都接受了手术治疗，包括切除区域淋巴结^[34]。因此，本研究认为乳腺癌SLN不仅是肿瘤转移的“第一站”，也应是首个识别并且摧毁肿瘤细胞的宿主免疫监查位点，尤其对于免疫原性较高但治疗反应率低的亚型，传统诊疗模式可能因忽略淋巴结免疫微环境动态调控，错失针对免疫检查点的精准干预窗口。 

近年来，循证医学证据的积累不断坚实腋窝外科手术降阶梯的步伐。目前，1～2枚SLN阳性豁免ALND已经应成为临床实践的标准模式，ALN临床体检阴性、影像学异常且穿刺阳性同样推荐SLNB作为腋窝分期技术，RNI在降低该类患者乳腺癌复发转移风险方面具有重要意义；临床和影像ALN阴性患者可在严格限定条件下（临床肿瘤直径≤2 cm、年龄≥50岁、组织学1～2级、HR+/HER2-、辅助治疗决策不受ALN状况影响）豁免腋窝手术，但年龄≥65岁患者需在豁免手术和豁免放疗之间权衡利弊；NAT后外科手术降阶梯是趋势，cN+新辅助降期后SLNB技术体系已然完善，肿瘤安全结果渐趋成熟，但SLN仍然残存转移患者豁免ALND目前证据不足，放疗替代应是未来趋势；淋巴结不仅是肿瘤转移的初始靶器官，也是启动适应性免疫应答的重要场所，未来需在淋巴结免疫调控背景下探索外科-免疫联合诊疗模式。

专家介绍

王永胜 教授

山东第一医科大学

附属肿瘤医院

二级教授，主任医师，博士研究生导师。现任山东第一医科大学附属肿瘤医院乳腺瘤学科主任、乳腺外科国家临床重点专科建设项目带头人。兼任中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员，中国抗癌协会国际医疗交流分会副主任委员，中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常务委员，中国医师协会肿瘤分会乳腺癌学组副组长，中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组委员，国家卫生健康委乳腺癌诊疗规范专家组成员，全球乳腺癌大会国际指导专家委员会成员，山东省抗癌协会靶向治疗分会名誉主任委员。于国内率先开展乳腺癌保留乳房手术、前哨淋巴结活检替代腋窝淋巴结清扫术、乳腺病变微创诊断等研究，作为组长单位和首席专家，牵头开展了中国临床早期乳腺癌前哨淋巴结活检替代腋窝清扫术的多中心研究、乳腺癌内乳区前哨淋巴结活检术的多中心前瞻性临床验证研究和新型示踪技术引导乳腺癌内乳前哨淋巴结活检的多中心前瞻性临床研究，研究成果已达到国际领先水平，并参与多项国际和国内乳腺癌Ⅱ期临床研究。以第一作者或通信作者发表论文200余篇，其中 SCI论文80余篇，出版专著（译著等）共4部，授权国家发明专利2项，获奖成果共5项，其中国家级1项、部（省）级4项，作为主要负责人承担国家级项目4项、部（省）级项目3项。

来源：中国肿瘤临床