作者：大连医科大学附属第一医院 于长青 林洪丽

关键词：慢性肾脏病；血管钙化；矿物质代谢

心血管并发症是慢性肾脏病（CKD）人群死亡的主要原因，出现心血管并发症的主要原因包括血管钙化和动脉粥样硬化。目前普遍认为，血管钙化是一个活跃的、多种因素参与的过程，涉及血管平滑肌细胞（VSMCs）的增殖分化和凋亡、血管内皮功能障碍、钙化细胞外囊泡的释放、细胞外基质（ECM）重塑的增加、矿化抑制剂的缺失、氧化应激和慢性炎症等。钙磷酸盐矿物质主要以羟基磷灰石的形式沉积在血管系统的ECM中，类似于骨形成过程，这是血管钙化的中心环节。CKD患者血管钙化的加重更多是由于矿物质代谢异常、内源性矿化抑制剂失调的结果。

近年来，关于CKD血管钙化和矿物质代谢的相互作用，这一老问题出现了很多新观点，本文就此做一论述。

CKD早期，在高磷血症发生之前，磷的蓄积就已开始。此时机体启动适应性和代偿机制，通过成纤维细胞生长因子（FGF）-23/Klotho轴和甲状旁腺激素（PTH）介导的磷酸作用增加尿磷的排泄。血磷虽然在正常范围内偏高水平，但已经与不良心血管事件、肾脏结局及总生存率相关。血磷在CKD 3期逐渐升高，到CKD 4期适应机制已经无法维持血清磷在正常范围内。FGF-23和PTH水平随肾功能的下降逐渐升高。在CKD 5期，FGF-23水平通常比正常范围高出几百倍。对CKD小鼠的研究表明，使用促红素或FG4592治疗，可以降低FGF-23水平的70%。

理论上，CKD 5期患者更可能出现血钙水平升高，这是由于骨中钙磷的不断流出、钙重吸收的增加和尿钙排泄能力的降低，但事实上更常见的是低血钙状态。在生理pH值下，游离钙能够与过量的磷结合形成钙磷酸盐，这时的钙磷酸盐不能直接沉积在软组织内形成羟磷灰石。这种代偿机制有效地维持了血清磷和钙在正常范围，直到CKD晚期。

在酸性环境下，钙磷酸盐从最初不稳定的无定形磷酸钙（ACP）-1经历一系列过程，转变为更稳定、更难溶的ACP-2。虽然代偿机制短期内对抗高磷血症至关重要，但造成了一系列不良结果，最终导致软组织钙化。在CKD早期阶段，钙、磷和钙磷酸盐的蓄积已经开始并逐渐进展，到CKD晚期骨矿物质丢失已经明显，软组织钙化已经出现。因此，认为CKD的骨质疏松和血管钙化有共同的发病机制。血管钙化与CKD患者的骨密度降低、骨折发生率和病死率相关。

已有研究证明，在培养条件下形成的钙磷酸盐晶体可以诱导细胞分化和血管钙化。用焦磷酸盐或类似物抑制羟基磷灰石和纳米晶体的形成，可以完全抑制血管钙化。目前临床研究已表明，同时控制钙、磷和PTH对降低透析患者死亡风险和心血管住院率至关重要。事实上，钙磷酸盐纳米晶体是钙蛋白颗粒、具有矿化能力的胞外囊泡和沉积在血管ECM中的矿化物质的组成部分。钙磷酸盐晶体可以诱导VSMCs向软骨样细胞分化，加重矿化程度。

研究发现，调控矿物成核位点的形成、成熟和致病能力是由一套复杂的机制来完成。钙磷酸盐晶体的细胞毒性已经被多项研究证明。因此，积极抑制钙磷酸盐晶体形成在血管钙化治疗方面至关重要。

在生理条件下，矿化抑制剂通过局部和全身影响VSMCs的骨软骨分化、钙化活性囊泡的形成、钙化蛋白颗粒的成熟和ECM晶体的生长来防止广泛的组织钙化。基质gla蛋白（MGP）、胎球蛋白（Fetuin）-A和富gla蛋白（GRP）是生长板和软骨基质相关蛋白的上区，都参与钙磷酸盐矿物生长的抑制，还可能与VSMCs释放的钙化细胞外囊泡、钙化蛋白颗粒以及VSMCs骨软骨分化相关。

以上3种蛋白质是强大的抗矿化系统的组成部分，彼此间具有协同作用，并在系统和组织水平动态调节矿物形成，以防止异位矿物沉积。共免疫共沉淀分析表明，在主动脉瓣钙化部位存在含有GRP、Fetuin-A和MGP的蛋白复合物，非钙化的主动脉中和对照条件下培养的VSMCs分离出的细胞外囊泡中均存在这种蛋白复合物，表明其具有相同的生理功能。MGP和GRP是血管干细胞在血管组织中合成的维生素K依赖蛋白（VKDP）。Fetuin-A是肝脏来源的半胱氨酸蛋白酶抑制剂。MGP和Fetuin-A是长期公认的矿化抑制剂。

近来有研究证明GRP在心血管和关节系统中具有钙化抑制作用。这3种蛋白的抑制功能，是它们与矿物相的直接相互作用和防止晶体成熟和沉淀来实现的。Fetuin-A能够结合血液中的钙和磷的小簇，形成可溶性蛋白质矿物颗粒，阻止矿物生长、聚集和沉淀。MGP和GRP通过与钙结合的Gla残基直接与钙晶体相互作用，抑制其生长和成熟。Fetuin-A、GRP和MGP均存在于钙化细胞外囊泡、钙化蛋白颗粒和血管钙化的ECM中。VKDP的活性依赖于γ-羧化状态，非羧化或羧化不足的蛋白没有功能性。

体外研究表明，只有γ-羧基化的GRP具有抗矿化能力。在CKD3~5期和血液透析患者中，摄入维生素K2可以剂量依赖性地降低未羧基化MGP的循环水平。目前，评价维生素K1对血液透析患者冠状动脉和主动脉钙化进展影响的临床试验正在进行。Fetuin-A、MGP和GRP直接与强力的成骨分化因子骨形态发生蛋白（BMP）2结合，抑制VSMC向软骨分化。

这些蛋白的血清水平异常和功能的紊乱可导致血管钙化的加重。CKD患者血清Fetuin-A水平降低与主动脉硬化和钙化进展有关。MGP的非活性形式、去磷酸化和非羧基化，与CKD的严重程度相关，并与血管钙化呈正相关。最近一项观察性研究显示，血清总GRP水平与肾功能恶化相关，是糖尿病肾脏疾病患者血管钙化的独立危险因素。

硫代硫酸钠治疗可以部分逆转微血管钙化，作用机制是其能与不溶性的钙盐结合形成可溶性的硫代硫酸盐，通过尿液排出体外，减少钙磷酸盐的沉积，但有观点认为硫代硫酸盐更可能通过细胞外直接效应来抑制血管钙化。SNF472是羟基磷灰石结晶的选择性抑制剂，对羟基磷灰石晶体的形成和发展有抑制作用，在CALIPSO试验中，SNF472较安慰剂组显著降低了主动脉瓣钙化体积评分，但还需更大规模的研究来观察其临床疗效和安全性。总的来说，目前研究表明矿化抑制剂可能在系统和组织水平，通过阻断矿物成核作用抑制血管钙化。

饮食干预可以降低CKD患者磷、钠、钾的负荷，减少尿毒症毒素的滞留，延缓肾功能不全进展。在终末期肾病阶段的患者都会被限制饮食中磷的摄入以控制高磷血症。目前肾脏病预后质量倡议组织（KDOQI）指南建议限制膳食磷摄入作为治疗高磷血症和继发性甲状旁腺功能亢进的一线治疗方法。

但一些研究认为CKD相关的疾病，如骨矿物质代谢紊乱、心血管疾病、贫血和炎症，与限磷饮食带来的微量营养素含量不足有关，并导致该人群发病率和病死率上升。血液透析患者限磷饮食带来血清磷水平降低，病死率增加，总体生存改善受到质疑。

可能的原因是限磷饮食导致与心血管健康相关的几种微量元素的来源减少，如维生素K。维生素K是VKDP翻译后修饰的必要辅助因子，其中特定的谷氨酸残基由γ-谷氨酰基羧化酶修饰为γ-羧基谷氨酸残基。γ-羧化不足的VKDPs与血管钙化和心血管疾病有广泛关联。CKD患者MGP和GRP功能下降与维生素K水平不足相关。多项研究表明，CKD患者特别是血液透析患者的维生素K的亚临床水平与血管钙化和CVD事件发生相关。

磷酸盐结合剂能够降低血清磷水平，但长期应用的好处和危害仍不确定。荟萃分析表明，没有任何证据显示对成人CKD患者包括透析和非透析患者，使用磷酸盐结合剂会降低病死率或CVD事件。钙基磷酸盐结合剂（CBPBs）如碳酸钙或醋酸钙，具有降低血磷提高血钙，抑制甲状旁腺激素的作用。虽然CBPBs中的钙与大多数磷在胃肠道结合，但一些钙仍被吸收会导致血清钙水平的增加和循环中钙磷酸盐的合成。因此，越来越多的证据表明，CBPBs会促进血管钙化。

另外，碳酸镧导致恶心，司维拉姆造成便秘，而铁基磷酸盐结合剂会造成腹泻。有研究表明，使用司维拉姆的患者比使用CBPBs的患者的全因病死风险降低。一种新型的泛磷酸转运蛋白抑制剂EOS789，可通过抑制钠依赖型磷酸盐转运体NaPi-IIb、PiT-1和PiT-2抑制肠道磷吸收，对磷酸盐转运体的干预可能成为治疗高磷血症的新方向。