新型口服抗凝药物（即非维生素K拮抗剂口服抗凝药物，NOAC）是维生素K拮抗剂（VKA）的替代药物，用于预防房颤患者的卒中，并且已成为首选，特别是新近开始抗凝治疗的患者。但实际临床用药过程中，还存在很多不合理使用的情况。为促进NOAC的合理使用，本期用药安全专栏邀请药师和临床医师就临床工作中容易出错的几种常见用药问题进行阐述，并给出预防建议。

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新型口服抗凝药物在心内科的应用及注意事项

新型口服抗凝药物在神经科使用风险及安全用药注意事项

本文作者：首都医科大学宣武医院药学部 张青霞

1.利伐沙班15 mg及以上剂量需要与食物同服

进食不影响利伐沙班2.5 mg或10 mg片的吸收；无论空腹还是饱腹状态，利伐沙班剂量为10mg时的绝对生物利用度均较高（80%~100%），且食物对其曲线下面积（AUC）或血药峰浓度（Cmax）无明显影响；但空腹服用更高剂量时，利伐沙班的生物利用度和吸收率随剂量增加而降低。而与食物同服后生物利用度增加，在饱腹状态下，利伐沙班的吸收与剂量成正比，20 mg片在高脂肪、高热量膳食中的吸收最佳。研究也证明15 mg及以上剂量的利伐沙班的空腹生物利用度是66%，而与餐同服的生物利用度可高达100%。

英国药品与保健品管理局（MHRA）2019年7月17日发布：近期收到一些服用15 mg或20 mg利伐沙班片的患者发生血栓栓塞事件的报告，报告者怀疑这是由于患者空腹服药所致，提醒患者应在进食中服用15 mg或20 mg利伐沙班片。MHRA建议医务人员，应提醒患者15 mg或20 mg利伐沙班片与食物同服；吞咽困难者可将药片压碎，混于水或苹果泥中，再立即与食物混合服用。利伐沙班2.5 mg和10 mg片可与或不与食物同服。

利伐沙班说明书也规定：对于不能整片吞服的患者，可在服药前将10 mg、15 mg或20 mg利伐沙班片压碎，与苹果酱混合后立即口服。在给予压碎的利伐沙班15 mg或20 mg片剂后，应当立即进食。

通过鼻胃管或胃饲管给药：在确定胃管在胃内的位置后，也可将10 mg、15 mg或20 mg利伐沙班片压碎，与50ml水混合成混悬液，通过鼻胃管或胃饲管给药。由于利伐沙班的吸收依赖于药物释放的部位，应避免在胃远端给药，因为这可能会使药物吸收下降，从而降低药物的暴露量。在给予压碎的利伐沙班15 mg或20 mg片剂后，应当立即通过肠内营养方式给予食物。

压碎的10 mg、15 mg或20 mg利伐沙班片在水或苹果酱中可稳定长达4小时。体外相容性研究表明，利伐沙班没有从混悬液中吸附至聚氯乙烯（PVC）或硅胶鼻胃管。

2.达比加群酯需要整粒服用，不能掰开或嚼服

达比加群酯是一种前体药物，口服后达比加群酯的绝对生物利用度仅6.5%；如果去除羟丙基甲基纤维素（HPMC）胶囊外壳直接服用其中的颗粒，生物利用度可能会出现最高达75%的增加。所以不可打开胶囊而单独服用其中的颗粒。

研究证明，达比加群酯的食管损伤（内镜表现主要为食管黏膜剥脱和溃疡）与服药疗程和剂量无关，可能与服药方式不当有关。预防达比加群酯的食管损伤有如下建议：① 服药时须饮用足量水（100 ml以上），服药后保持直立或坐位30 min以上，餐时或餐后即刻服用；② 一旦发生食管损伤，轻者在纠正服药方式后可以继续治疗，进食流食，严重者应该停用达比加群酯或改用其他抗凝药物治疗，食管损伤严重者应该暂时禁食。

3.NOACs禁忌与其他抗凝药物重叠使用

传统抗凝药物华法林起效缓慢，且起始治疗时抑制蛋白C和蛋白S，具有促凝作用，因此需要和低分子肝素等静脉抗凝药物重叠使用5~7天，直到国际标准化比值（INR）连续2次监测均在目标范围内。

受此影响，临床工作中，有医生在启动NOACs治疗时也习惯联合低分子肝素抗凝治疗。但实际上口服NOACs均起效迅速，不需要联合抗凝。修订后的达比加群酯说明书和利伐沙班说明书的“禁忌证”中明确规定：除了转换抗凝治疗，或给予维持中心静脉或动脉导管通畅所需剂量的普通肝素（UFH）的特殊情况外，禁用任何其他抗凝剂的伴随治疗，例如UFH、低分子肝素（依诺肝素、达肝素等）、肝素衍生物（磺达肝癸钠等）、口服抗凝药（华法林等）。RE-LYⅢ期研究收集的房颤患者数据显示，无论是达比加群酯还是华法林，联合使用其他口服或注射用抗凝药物均增加大出血发生率约2.5倍。

4.药物相互作用对NOACs剂量的影响

NOACs均为P-糖蛋白（P-gp）底物（利伐沙班的另一消除途径是CYP3A4），与强效P-gp抑制剂（如胺碘酮、维拉帕米、奎宁丁、酮康唑、决奈达隆、克拉霉素和替格瑞洛等）联用会导致血药浓度升高，而与P-gp诱导剂（如利福平、贯叶连翘/金丝桃、卡马西平、苯妥英等）联合使用会降低其血药浓度。

所以《2014达比加群酯用于非瓣膜病心房颤动患者卒中预防的临床应用建议》建议合并使用具有相互作用的药物，包括强效P-gp抑制剂；建议达比加群酯剂量为110mg bid，疗效不劣于华法林，但大出血和致命性出血的发生率更低。

有的药品说明书提到，在达比加群酯给药两小时后给予维拉帕米，未观察到有意义的相互作用（Cmax增高约10%，AUC大约增加20%），这可以被解释为达比加群酯在给药两小时后已被完全吸收。

因此，达比加群酯联合有相互作用的药物可以减少其使用剂量，或者在达比加群酯给药两小时后再使用，以减少潜在的相互作用。利伐沙班的药物相互作用及处理见表1。

^{表1 联合用药对利伐沙班血浆浓度影响及推荐级别}

^{来源：《利伐沙班临床应用中国专家建议——非瓣膜病心房颤动卒中预防分册》。}

5.肥胖和低体重患者的NOACs剂量

新型口服抗凝药物（NOAcs）中受体重影响较大的是达比加群酯。达比加群酯的血药浓度在体重50~100 kg患者中没有明显差异，但在体重大于100 kg患者体内，其血药浓度谷值可降低约20%。研究发现，在严重肥胖（体质指数≥40 kg/m2）病例中，血清达比加群酯水平低可导致治疗失败；而患者体重小于50 kg时，达比加群酯需要使用110 mg bid的剂量。极端体重（小于50 kg或大于120 kg）对利伐沙班的血浆浓度有轻微影响（小于25%）。

6.围手术期NOACs的使用

由于NOACs起效快、失效快（停药后12~24 h），围手术期患者不需要桥接抗凝。

围手术期停药时间需要结合患者肾功能（肌酐清除率）、出血风险高低综合制订（表2），术后重启NOACs时间需要根据不同的给药方案和出血风险来制订（表3）。

_{表2 根据手术出血风险和肾功能决定新型口服抗凝药物（NOAC）的术前停药时间}

_{来源：《心房颤动：目前的认识和治疗建议（2018）》}

_{表3 择期手术术前停止和术后重新启动NOACs的时间表} 

_{来源：《2018 EHRA实践指导：房颤患者应用非维生素K拮抗剂口服抗凝药》}

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