NAFLD是指除外酒精和其他明确因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，是一种与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤，包括非酒精性肝脂肪病变、NASH，一部分最终发展为肝硬化，甚至肝细胞癌（HCC）。

肝脏在人体糖脂代谢中起重要作用。NAFLD是许多代谢性疾病的风险因素，如T2DM、高脂血症、高胰岛素血症及动脉粥样硬化等。T2DM与NAFLD之间存在共同的病理生理基础——胰岛素抵抗，同时，糖尿病影响NAFLD的严重程度和预后，而NAFLD也会增加未来罹患糖尿病及其心血管和肾脏并发症的风险。因此，两者同时出现时会显著增加预后不良的风险。目前尚无药物获批用于治疗NAFLD合并糖尿病，大多数患者的一线治疗强调生活方式干预，或针对诊断为糖尿病、肥胖或血脂异常的药物治疗。

那么，T2DM合并NAFLD患者究竟该如何选择治疗药物？如何使用？笔者结合《中国成人2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病管理专家共识（2021年版）》（以下简称“共识”）及其他指南、参考文献对此进行归纳、总结，以飨读者。

机制：

通过增加靶细胞及组织对胰岛素的敏感性而发挥降糖作用，适用于伴明显胰岛素抵抗的T2DM患者的治疗。例如，吡格列酮可使脂肪从肝脏转向外周组织，且减轻肝脂肪沉积的疗效优于二甲双胍，更明显优于DPP-4抑制剂西格列汀，且对T2DM、NAFLD和NASH的疗效确切。研究显示，吡格列酮可使转氨酶恢复正常，且能降低肝脂肪含量，增加肝脏胰岛素敏感性，还可改善肝脏的病理变化，减少肝小叶炎症，同时改善肝纤维化。

噻唑烷二酮类药物的作用机制

共识指出，吡格列酮能有效改善T2DM患者的NASH，采用45 mg/d 方案还能改善肝纤维化。而且，吡格列酮能减少T2DM伴心血管疾病（CVD）者的大血管事件，降低卒中伴胰岛素抵抗的非糖尿病者再发卒中和发生心肌梗死的风险。研究显示，与二甲双胍或吡格列酮单用相比，吡格列酮联合二甲双胍能明显提高胰岛素敏感性，故两者联合治疗可为T2DM合并NAFLD者带来更大的临床获益。

注意事项：

伴有心功能不全、水肿、骨折风险者等慎用吡格列酮。有心力衰竭 [纽约心脏协会（NYHA）心功能分级Ⅱ级以上］、活动性肝病或氨基转移酶升高超过正常上限2.5倍、严重骨质疏松和有骨折病史者禁用TZD。

机制：

通过减少肝脏葡萄糖的输出和改善外周胰岛素抵抗而降低血糖，推荐作为T2DM患者控制高血糖的一线用药和药物联合中的基本用药。

双胍类药物的作用机制

二甲双胍具有降糖、减重、改善胰岛素敏感性的作用，目前虽缺乏其改善脂肪性肝炎病理变化的证据，但其对存在中、高危CVD风险的肥胖T2DM患者有心血管获益证据，加之其价廉、安全性高，同时可减少合并NAFLD的T2DM患者发生肝内外肿瘤的风险，因此对于超重、肥胖的T2DM患者合并NAFLD者，二甲双胍仍是降糖治疗可考虑的选择。

注意事项：

存在明显的肝损害（如血清转氨酶大于3倍正常值上限）、肝功能不全或失代偿期肝硬化等情况，NAFLD患者可安全使用二甲双胍，以防止糖代谢紊乱。另外，目前尚无强证据支持二甲双胍对其他T2DM患者可减少CVD的发生，未有其对T2DM合并NAFLD者心血管结局的研究。

目前，尚无胰岛素促泌剂、α-糖苷酶抑制剂、DPP-4抑制剂、胰岛素等改善脂肪肝病理学指标方面的确切证据，亦缺乏在T2DM合并NAFLD患者中的心血管结局研究，因此在合并NAFLD的患者中不做优选。

机制：

通过激活GLP-1受体，以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素分泌和抑制胰高糖素分泌，同时增加肌肉和脂肪组织葡萄糖摄取，抑制肝脏葡萄糖的生成，进而达降糖作用。GLP-1RA兼具减重、降压、降脂、改善胰岛素抵抗的作用，并能延缓胃排空、抑制食欲中枢，更适用于胰岛素抵抗、腹型肥胖的T2DM患者，以及伴动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或高危心血管疾病风险的T2DM患者。

研究显示，GLP-1RA能明显改善T2DM合并NAFLD患者的肝脏组织学改变，如小叶性炎症、气球样变和纤维化，且降低异常的转氨酶水平。GLP-1RA日制剂利拉鲁肽通过阻止外源性脂肪在体内沉积、脂肪组织脂解及肝糖生成，延缓肝纤维化进展。利拉鲁肽是目前国内上市、说明书注明唯一能治疗T2DM合并NAFLD的GLP-1RA，其对NAFLD的改善可能与体重下降有关，体重降幅较大者肝脏脂肪含量降低更为明显。

注意事项：

目前尚缺乏利拉鲁肽、度拉糖肽等GLP-1RA在T2DM合并NAFLD患者中心血管结局的研究；禁用于有甲状腺髓样癌病史或家族史者、多发性内分泌腺瘤病2型者；不推荐有胰腺炎病史或高风险的T2DM患者使用。

机制：

通过抑制近端肾小管SGLT-2的活性而增加尿葡萄糖排泄，达到降糖作用，同时增加水钠和尿酸的排出，并减少内脏脂肪（对骨骼肌影响小），减轻体重和降低血压，可单用或联合其他降糖药物治疗成人T2DM。

SGLT-2i的作用机制

SGLT2i具有降糖、减重的作用，但不同的药物种类对NAFLD的疗效不一，其中以达格列净和恩格列净的效果较为确切。SGLT-2i与利拉鲁肽联合使用可改善NAFLD病情，这也可能是因为患者体重减轻而获得的临床效益。

注意事项：

SGLT-2i缺乏在T2DM合并NAFLD者中的心血管结局研究。SGLT-2i与利拉鲁肽联用缺乏对肝纤维化疗效病理学指标评估的确切证据。

临床上常用的贝特类和他汀类药物都缺乏在病理学层面改善NASH和纤维化的较强证据。相较于T2DM的血脂控制目标，目前尚无证据提示T2DM合并NAFLD的血脂控制是否要求更严格。在调脂药物使用过程中，临床医生需要关注患者的血脂和肝功能，甚至肌酶等变化，出现药物使用禁忌证或不良反应时，需要避免用药。

ARB对NAFLD的影响证据相对较多。有研究发现ARB可改善NASH的病理改变和血清酶学。ARB可安全用于T2DM合并NAFLD患者的降压治疗。

维生素E（800 IU/d）能改善临床脂肪肝的组织学变化，是国内外多个NAFLD 指南推荐治疗NASH的首选药物，但由于其长期安全性及在T2DM患者中使用的证据不确切，故目前不建议其常规用于T2DM合并NAFLD的治疗。

对于转氨酶升高的患者，尤其合并代谢综合征和T2DM时，可考虑联用1～2种护肝药（如多烯磷脂酰胆碱、双环醇、甘草酸制剂、水飞蓟素、S-腺苷蛋氨酸和还原型谷胱甘肽等）。连续3个月检测肝酶在正常范围后，再巩固治疗3～6个月，可逐渐减量停药。