常志伟 

郑州大学第一附属医院肿瘤科 

副主任医师，副教授

河南省医学会肿瘤学分会常委委员 

河南省抗癌协会食管癌青委会副主委 

河南省医学会肿瘤学分会食管癌学组副组长 

河南省抗癌协会肿瘤代谢专委会副主委 

河南省抗癌协会胃肠间质瘤专委会副主委 

北京癌症防治学会食管癌专委会青委会副主委 

河南省抗癌协会食管癌专委会常委 

河南省抗癌协会化疗专委会常委 

河南省抗癌协会神经内分泌肿瘤专委会常委 

河南省抗癌协会肿瘤防治科普专委会常委 

河南省抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会常委 

河南省健康管理学会肿瘤防治与健康管理专科分会常委 

中国抗癌协会肿瘤热疗专委会委员 

中国临床肿瘤学会临床研究专委会委员 

中国临床肿瘤学会中西医结合专委会委员

周先生，男，63岁。

主诉：确诊肺鳞癌2年余。

病史：

2021-03-14：胸部计算机断层扫描(CT)提示右肺占位。

2021-03-19：支气管镜下右肺占位活检：肺鳞癌。

2021-03-20：正电子发射断层扫描CT(PET-CT)显示右肺下叶背段不规则软组织影不均匀性代谢活跃，右肺中、下叶高密度结节影部分代谢略活跃，疑炎性病变；左侧侧脑室旁梗塞灶，轻度脑萎缩。

2021-04-14：行“胸腔镜下右肺癌根治术(右肺下叶切除、淋巴结清扫术)”。

2022-07-07：该患者因“左下肢间断麻木1月余”至医院就诊。

2022-07-09：脑部磁共振成像(MRI)显示右侧顶叶异常强化，结合病史考虑脑转移。

2022-07-09：CT显示右肺术后改变，较前变化不大；双肺少许炎症，较前变化不大；局限性肺气肿；主动脉及冠脉钙化；右侧胸腔少许积液；所示多发胸椎高密度小结节，较前变化不大。

图1.2022-07-09患者脑部MRI结果

图2.2022-07-09患者胸部CT结果

2022年7月12日，行“右侧顶叶病损切除术”，并对切除病灶进行病理检查，7月14与7月19日两次病理诊断均显示为转移性鳞癌。免疫组化和NGS结果显示，此患者为PD-L1阳性、NTRK3基因融合、伴CNS转移肺鳞癌。

免疫组化：AE1/AE3(CK)(+)，CK5/6(+)，P40(+)，Ki-67(20%+)，TTF-1(-)，Villin(-)，CK8/18(+)，PD-1(-)，PD-L1表达占比70%。

NGS检测：发现NTRK3基因融合。

术后辅助治疗：

2022-07-29、2022-08-20、2022-09-29：行“帕博利珠单抗200 mg+紫杉醇(白蛋白结合型) 300 mg+卡铂粉针400 mg”方案治疗3周期，治疗后出现3级白细胞降低。

2022-10-20：院外给予“帕博利珠单抗200 mg”治疗1周期。

2022-10至2023-01：因疫情居家，未治疗。

2022-11-24：复查脑部MRI，较前病变范围缩小。

2023-01-10：复查胸部CT，未见复发。

图3.2022-11-24患者脑部MRI结果

巩固治疗：

2023-01-15：口服拉罗替尼100 mg，每日两次。

2023-04-08：复查脑部MRI，未见复发，周围水肿范围缩小。

2023-05-28：复查单光子发射计算机断层扫描仪(SPECT)，未见复发。

图4.2023-04-08患者脑部MRI结果

图5.2023-05-28患者SPECT结果

该病例初诊肺鳞癌，行右肺癌根治术，术后病理分期pT1N0M0。术后1年2月余脑部MRI示脑转移，行右侧顶叶病损切除术，病理诊断为PD-L1阳性，NTRK3基因融合肺鳞癌。术后辅助免疫治疗3周期，治疗后出现3级白细胞降低的不良事件，换用“帕博利珠单抗200 mg”治疗1周期。后因疫情居家，未治疗。2023-01-15口服拉罗替尼进行靶向治疗，发现脑部周围水肿范围稍缩小，治疗至今，定期复查，病情稳定。

图6.患者治疗阶段图

糖类抗原72-4(CA72-4)是近几年临床常用的一个肿瘤指标，属于非特异性肿瘤标志物，正常范围为0-6.9 U/mL⁸。患者术后免疫治疗两个月，CA72-4显著下降。疫情期间患者未接受治疗，在2023-01-30发现CA72-4显著上升，拉罗替尼治疗一个月后，CA72-4快速下降且回归平稳状态。

图7.患者体内CA72-4变化

常志伟医师进行点评

近年来，“钻石靶点”NTRK的发现为多种实体瘤的诊疗开辟了新道路。NTRK基因包含NTRK1、NTRK2 和 NTRK3，分别编码原肌球蛋白受体激酶(TRK)家族TRKA、TRKB 和 TRKC 三种蛋白，其在中枢和外周神经系统的发育和功能中起着关键作用⁹。NTRK基因融合NSCLC中CNS转移的实际发生率仍然未知，但在一项回顾性研究中，50%的患者在基线时伴CNS转移¹。拉罗替尼是同类首个、高选择性、具有CNS活性的TRK抑制剂，获批用于治疗携带NTRK基因融合的成人和儿童实体瘤患者¹。

2024年一项研究更新，包括入组NCT02576431(NAVIGATE)和NCT02122913(TRK 14001)试验的32例TRK融合肺癌患者，含有12例基线伴CNS转移患者，所有患者均接受拉罗替尼治疗¹⁰。结果显示，客观缓解率(ORR)为66%，所有发生缓解患者的中位缓解时间为1.8个月，中位缓解持续时间(DoR)为33.9个月；在12例基线伴CNS转移的患者中，ORR为67%，中位DoR、中位PFS和中位OS分别为9.5、9.9和19.4个月。治疗相关不良事件(TRAEs)主要为1-2级。表明拉罗替尼治疗TRK融合晚期肺癌患者和基线伴CNS转移患者表现出快速持久的缓解、生存期延长和长期安全性良好。这些结果支持在肺癌患者中更广泛地使用拉罗替尼进行治疗。

此病例为较为罕见的NTRK基因融合阳性肺鳞癌患者，同时其术后发生脑转移，病理诊断患者PD-L1高表达且具有NTRK3基因融合，治疗选择上首先采用免疫治疗作为术后辅助，治疗后出现3级白细胞降低，随后转换为拉罗替尼靶向治疗。拉罗替尼治疗后MRI显示脑部周围水肿范围缩小，肿瘤标志物CA72-4的水平快速降低。拉罗替尼持续治疗至今，病情稳定，显示拉罗替尼治疗肺鳞癌伴脑转移患者具有良好且持久的疗效。