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肾性贫血是慢性肾脏病（CKD）的常见并发症之一，可导致CKD患者死亡率、发生心血管事件和住院的风险显著增加，与多种临床不良预后相关[1-5]。我国肾性贫血治疗长期面临总体患病率高、达标率低的囧境。据资料显示，中国非透析CKD患者总体贫血患病率为28.5%~72.0%，透析患者贫血患病率则高达 91.6%~98.2%，超6成的血透患者治疗后血红蛋白（Hb）＜110 g/L，未能达到指南中要求的Hb≥110 g/L，上限不超过130 g/L的靶目标[6-7]。
缺氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂 （HIF-PHI）是一类全新机制的肾性贫血的治疗药物，自从2018年首个HIF-PHI罗沙司他由中国率先完成临床试验并批准其上市至今，全球已有6种HIF-PHI上市（恩那度司他、Vadadustat、Daprodustat、Molidustat、Desidustat中国大陆地区目前未上市）。截止至2022年，这些HIF –PHI均已在非透析和透析的CKD患者中完成了III期临床研究，纳入总病例数超过2.8万，其中罗沙司他的研究纳入病例数最多，超过1.1万*。诸多HIF-PHI的问世彰显了该领域的研发活力，而“利器”在手，也为我们直面肾性贫血挑战增强了信心。
本期《中国医学论坛报》邀请北京大学人民医院左力教授，就HIF-PHI药物机制及临床应用等热点问题进行解读。现整理精要如下，以飨读者。
左力 教授
北京大学人民医院
主任医师，博士生导师
中国医院协会血液净化中心分会名誉主任委员
中国研究型医院学会血液净化专委会主任委员
中国医学装备协会血液净化装备技术委员会主任委员
中关村肾病血液净化创新联盟理事长
西城区血液净化质量控制中心主任委员
ISO/TC150技术委员会委员
《Frontiers in Med》杂志客座副主编
《Seminars in Dialysis》杂志副主编
《中国血液净化》杂志副主编
《Blood Purification》杂志编委
缺氧诱导因子（HIF）是体内最主要的应答细胞内氧浓度降低而对多种基因表达进行调控的转录因子家族，是由α和β亚基组成的具有转录活性的异源二聚体，其中α亚基严格受到氧浓度调控，是HIF的调节亚基[8]。
不同的HIF-PHI的总体机制相仿，都是模拟低氧环境下的氧感应通路，通过抑制缺氧诱导因子-脯氨酰羟化酶（HIF-PHD）活性，减少HIF-a的降解，稳定HIF-a的表达，促使HIF-α和HIF-β在细胞核内形成稳定二聚体后，进而促进促红细胞生成素(EPO基因)的表达，增加血红蛋白（Hb）浓度，从而改善贫血[9]。
HIF-α有三种亚基，其在组织内的分布和功能不同。HIF-1α和2α对贫血的改善可能均有重要作用。HIF-1α的生理功能涉及到对铁代谢、炎症反应和造血功能等的调控，而HIF-2α主要调节EPO表达和铁转运等。同时，HIF-α受到PHD三种同工酶的调节，通常认为，HIF-1α主要受PHD2调节，HIF-2α主要受PHD1和PHD3调控，但实际上，PHD三种同工酶对HIF-1α及2α均可能存在交叉影响（图1）[10-12] 。
图1 HIF-α受到PHD三种同工酶的调节，其作用可能存在交叉影响
目前已上市的几种HIF-PHI类药物对PHD同工酶的选择性也各有不同。如罗沙司他对PHD1-3的抑制作用基本相当，对PHD2略高[13],而恩那度司他对PHD1的抑制作用更强[13]；Daprodustat和Vadadustat则对PHD3的亲和力更强[14,15]。但这种PHD选择性差异是否等同于其对HIF-1α或2α选择性的差异还有待验证，如有研究发现，不同HIF-PHI类药物对HIF-1α与2α均有稳定作用[13-15]。此外，不同药物对PHD的选择性差异是否能转化为药效或者安全性方面的差异，也同样有待循证研究和临床应用数据进一步做出回答。
不同HIF-PHI类药物的使用方法也存在差异。一部分HIF-PHI类药物（如罗沙司他）为每周三次口服给药，根据患者是否透析以及体重确定起始剂量，并依据患者血红蛋白水平调整用药剂量，一部分药物（如Desidustat）为每周三次相对固定剂量口服给药，一部分HIF-PHI类药物（如Daprodustat、Vadadustat及恩那度司他）按每天一次、剂量相对固定给药。不同药物的使用方法虽然存在差异，但均经过严格的药代/药动试验和临床Ⅱ/Ⅲ期研究的验证。如以罗沙司他为例，研究显示每周三次的间隔给药方式可避免药物蓄积和HIF系统的过度上调[16-19]。
HIF-PHI类药物改善贫血的临床疗效是肯定的。一项纳入51项随机对照研究（RCT）共30994例患者的荟萃分析显示， HIF-PHI类药物均可显著改善CKD患者Hb水平，疗效非劣于ESA。与安慰剂相比，HIF-PHI治疗增加了Hb达标患者的比例，可能降低了需要输血的患者比例；与ESA相比，HIF-PHI治疗的Hb达标患者的比例几乎无差异，可能降低需要输血的患者比例（表1）[20]。那么，HIF-PHI的临床疗效如何？国内学者进行了大量研究。
表1 一项Meta分析，纳入了51项、包含30994名成年人的研究。这些研究将HIF稳定剂（包括罗沙司他, vadadustat, daprodustat, desidustat, 恩那度司他和molidustat.）与安慰剂或ESA进行了比较，有效性终点结果显示HIF-PHI类药物可显著改善CKD患者Hb水平
在非透析患者中，一项包含15项RCT的meta提示，不同HIF-PHI分子之间提升Hb效能存在差异，其中desidustat、daprodustat、罗沙司他提升Hb有效性优于ESA（图2）[21]。而在透析人群中，国内两项荟萃分析报告显示，与ESA相比，罗沙司他能更有效地提升Hb水平（图3），较其他HIF-PHI（恩那度司他、daprodustat、vadadustat和molidustat）的疗效也更为显著（图4）[22-23]。我们从HIF-PHI的III期临床数据也可以推出类似的结果[19，24]。
图3 在透析患者中罗沙司他与ESA治疗在提升Hb效能的差异
图4 在透析人群中，不同HIF-PHI分子间的Hb提升效能同样存在差异
HIF-PHI除了改善贫血之外还可能有额外获益。根据META研究结果，在非透析人群中，各HIF-PHI均能显著改善患者铁调素水平[21]。一项纳入20项RCT的荟萃分析提示，在透析人群中HIF-PHI可程度不一地调节透析患者的铁调素水平，并可能降低静脉铁剂的用量，进一步的亚组分析发现，接受罗沙司他治疗的透析患者的铁调素水平显著低于ESA，而降低铁剂用量这一获益主要来自罗沙司他[25]。此外，一项基于罗沙司他进行的研究发现其疗效受微炎症状态影响少[26]。这些额外获益是否也见于更多HIF-PHI，有待进一步验证。
总体来看，HIF-PHI类药物的总体不良事件非劣于安慰剂或ESA[20]。在备受关注的心血管安全性方面，罗沙司他和Daprodustat已有明确研究提示其MACE风险非劣于对照组，而更多不同种类HIF-PHI的心血管安全性数据仍需验证。
HIF-PHI作为改善肾性贫血的全新的治疗药物，可促进生理代偿水平的EPO生成，多重机制纠正CKD贫血，改善铁代谢，较少受微炎症状态影响，以高效能保证了贫血治疗的长期稳定。未来随着越来越多肾性贫血患者获益于HIF-PHI，以及更多的来自临床研究和真实世界的循证证据的积累，我们对各类HIF-PHI的认识也会逐渐深入。道阻且长，行则将至，行而不辍，未来可期，HIF-PHI必将助力我们开启肾性贫血治疗的新时代！
*罗沙司他被统计的Ⅲ期研究包括全球NDD研究001、060、608、610，全球DD研究002、063、064、613；中国NDD研究808，中国DD研究806；日本NDD研究310、314，日本DD研究302、307、308、312。
审批编号: CN-116227
有效期至: 2024-6-6
本材料由阿斯利康(中国) 提供，仅供医疗卫生专业人士参考
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