壹生资讯-2022 ACC专家共识决策路径：降低LDL-C的非他汀类治疗在ASCVD风险管理中的作用（全译版）（四）

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2022 ACC专家共识决策路径：降低LDL-C的非他汀类治疗在ASCVD风险管理中的作用（全译版）（四）

2022-11-01作者：论坛报沐雨论著

非原创

美国心脏病学会（ACC）于近期发布了“2022 ACC专家共识决策路径：降低低密度脂蛋白胆固醇的非他汀类治疗在动脉粥样硬化性心血管疾病风险管理中的作用”（2022 ACC Expert Consensus Decision Pathway on the Role of Nonstatin Therapies for LDL-Cholesterol Lowering in the Management of Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk）。

前文参见

2022 ACC专家共识决策路径（一）

2022 ACC专家共识决策路径（二）

2022 ACC专家共识决策路径（三）

（本部分译者：李淑娟，中国医学科学院阜外医院）

5.1.1. 极高危临床ASCVD成人他汀类药物二级预防（图2A）

这组患者有多个重大ASCVD事件病史或1个重大ASCVD事件病史和多种高危情况（参见表1）。极高危临床ASCVD成人应按照他汀类药物耐受强度进行治疗。如果患者的LDL-C较基线降低≥50%，且LDL-C<55 mg/dL（或non-HDL-C<85 mg/dL），继续他汀类药物治疗是合理的，并监测药物的依从性、生活方式的改变以及LDL-C对治疗的持续反应。

考虑到在高强度他汀类药物治疗和生活方式管理方面风险极高的临床ASCVD患者中加入非他汀类药物具有良好的临床净获益，以及在非他汀类药物RCTs研究中的LDL-C水平非常低，撰写委员会建议将LDL-C阈值降低为≥55 mg/dL（或non-HDL-C≥85 mg/dL）。来自临床试验的证据表明，与那些LDL-C水平较高的人相比，LDL-C水平<55 mg/dL的个体经历的事件发生率较低。应优先考虑对心血管结局有益处的治疗方法。

前瞻性和观察性试验表明，LDL-C水平与动脉粥样硬化进展和ASCVD事件风险之间存在直接和显著的关系，而绝对LDL-C水平的降低与ASCVD风险的降低直接相关。LDL-C水平低于多少获益就会停止，对此似乎尚无设限。

研究结果表明，在低脂蛋白血症或PCSK9功能缺失突变患者和短期降脂临床试验中，终生极低的LDL-C水平（15～30 mg/dL）与较低的ASCVD发生率相关，且无不良反应。

在JUPITER（Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin，一级预防中使用他汀类药物的理由：一项评估瑞舒伐他汀的干预试验）的一级预防试验中，他汀类药物单一疗法治疗的高心血管风险患者的LDL-C中位数为55 mg/dL，与安慰剂相比，心血管事件减少。

如果患者对最大耐受量他汀类药物治疗的反应低于预期（LDL-C降低<50%或LDL-C≥55 mg/dL或non-HDL-C≥85 mg/dL），则有必要进行常规临床评估和干预（参见第3.3章节）。如果患者的LDL-C下降仍＜50%或LDL-C≥55 mg/dL（或non-HDL-C≥85 mg/dL），患者和临床医生应就是否在最大耐受量的他汀类药物治疗中加入非他汀类药物治疗进行讨论，共同做出决策。

临床医生与患者的讨论如表4所示。如果在这一点上决定不使用额外的药物治疗，那么继续目前的治疗是合理的，并继续监测药物的依从性和生活方式的改变以及LDL-C对治疗的持续反应。

如果决定在最大耐受量他汀类药物治疗的基础上继续增加非他汀类药物治疗，根据IMPROVE-IT、FOURIER和ODYSSEY试验结果显示心血管预后得到改善和良好的安全性，应考虑将依折麦布或PCSK9单抗作为这一极高危患者组的初始非他汀类药物治疗（参见图2A）。可能支持初始治疗选择依折麦布的考虑因素包括要求将LDL-C额外降低<25%的患者、近期急性冠脉综合征<3个月的患者、成本考虑、便捷性和患者偏好。

IMPROVE-IT研究的事后分析确定了9个临床变量[心力衰竭、高血压、年龄>75岁、糖尿病、卒中、冠状动脉旁路移植术、PAD、eGFR<60 mL/（min·1.73m²）以及吸烟]，这些变量可能有助于预测急性冠脉综合征后在他汀类药物治疗的基础上加用依折麦布获益可能性最大的患者。撰写委员会还指出，对依折麦布的反应可能存在个体间的差异，一些患者LDL-C的下降>20%。

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（图译者｜李淑娟中国医学科学院阜外医院）

LDL-C需要额外降低>25%或基于临床医生-患者决策的患者，PCSK9单抗可能是极高危临床ASCVD患者首选的初始非他汀类药物。与依折麦布相比，使用阿利西尤单抗或依洛尤单抗的潜在考虑因素包括更大程度地降低LDL-C、皮下注射给药、每14天或每月给药时间表、潜在的储存需求（如冷藏）和成本。

自2015年FDA批准以来，PCSK9单抗的价格大幅下降，每年的治疗费用正在接近预测的约4500美元/年的成本效益阈值。PCSK9单抗的成本降低、心血管疾病风险降低和耐受性提高了保险公司的支付意愿门槛，从而增加了获得这些药物的机会，并使它们作为极高危临床ASCVD患者的初始非他汀类药物是可行的。

撰写委员会还注意到，在一些需要比任何额外的治疗预期更大的降低LDL-C的极高危临床ASCVD患者中，考虑同时增加2种药物以更快地降低复发事件的风险可能是合理的。选择包括高强度或最大耐受量的他汀类药物和依折麦布的联合治疗，或最大耐受量的他汀类药物和PCSK9单抗联合治疗（加或不加依折麦布）。

如果极高危临床ASCVD患者在最大耐受量他汀类药物治疗的基础上加用单一非他汀类药物（依折麦布或PCSK9单抗）后，仍需要进一步降低LDL-C（患者的LDL-C下降<50%且LDL-C≥55 mg/dL或non-HDL-C≥85 mg/dL），则应考虑添加第二种循证非他汀类药物（例如依折麦布加PCSK9单抗）。

尽管他汀类药物、依折麦布和PCSK9单抗耐受性最高，但如需进一步降低LDL-C（患者的LDL-C下降<50%或LDL-C≥55 mg/dL或non-HDL-C≥85 mg/dL），则可考虑加用贝派地酸。临床医生也可以考虑使用英克西兰来代替PCSK9单抗。

尽管目前还没有关于贝派地酸的结果研究，但如果循证药物是禁忌或不耐受的，这种药物可能有利于进一步降低LDL-C。可能支持添加贝派地酸的考虑因素包括需要进一步降低LDL-C（平均预期降低约17%）、有证据的他汀类药物不耐受情况，以及对不愿注射药物的患者来说易于使用。对于有痛风或肌腱断裂病史的患者，应谨慎使用贝派地酸。

目前，考虑到PCSK9单抗在FOURIER和ODYSSEY结果中的安全性、有效性和心血管有益结局，它被首选作为初始PCSK9抑制剂。使用英克西兰的ORION-4和VICTORION-2P心血管结局试验目前正在进行中，预计分别于2026年和2027年完成。

然而，考虑到一年两次的给药方案，对PCSK9单抗依从性较差的患者可以考虑使用英克西兰。PCSK9单抗有不良反应的患者或不能自我注射的患者也可以考虑使用英克西兰进行治疗。

目前尚无证据或机制上可信的证据表明，在最大耐受量他汀类药物加或不加依折麦布或贝派地酸的情况下，PCSK9单抗和英克西兰进行联合治疗在降低LDL-C或心血管结局方面有额外疗效或益处；因此，如果要使用英克西兰，则应用来代替PCSK9单抗。

如果极高危临床ASCVD患者在接受或不接受依折麦布或其他非他汀类药物的最大耐受量他汀类药物治疗时，LDL-C持续下降<50%或LDL-C≥55 mg/dL（或non-HDL-C≥85 mg/dL），应转诊至脂质专家和注册营养师/注册营养师和营养学家（RD/RDN）。

LDL-C百分比和LDL-C绝对值及non-HDL-C降低应作为极高危临床ASCVD患者的主要治疗考虑因素。然而，持续性高甘油三酯血症的患者尽管坚持生活方式改变和药物治疗，但仍应根据2021年ACC ECDP关于管理高甘油三酯血症的规定进行治疗。高甘油三酯血症与心血管风险增加和胰腺炎有关（尤其是甘油三酯水平≥500 mg/dL的患者）。因此，对于具有极高风险的临床ASCVD患者，除了他汀类药物和非他汀类低密度脂蛋白治疗外，可能还需要对持续性高甘油三酯血症进行治疗。

（本部分译者：刘慧慧，苏州大学附属第二医院）

5.1.2. 尚未达到极高危的临床确诊的ASCVD成人患者，他汀二级预防治疗（图2B）

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（图译者｜李淑娟中国医学科学院阜外医院）

这组患者有临床确诊的ASCVD，但尚未达到极高危ASCVD事件发生风险的标准（参见表1)。对于这组患者，撰写委员会认为治疗的理想效果是LDL-C相较于基线降幅≥50%且LDL-C水平<70 mg/dL（或non–HDL-C<100 mg/dL）。这一定义基于强有力的证据表明临床ASCVD患者使用强化他汀类药物治疗改善了预后，并显著降低了LDL-C水平。LDL-C降幅（≥50%）对他汀类药物治疗获益的预测价值优于LDL-C达到的水平（<70 mg/dL）。

该患者群体的荟萃分析显示，LDL-C每降低38 mg/dL（1 mmoL/L），主要血管事件的发生风险降低22%，即使基线LDL-C<77 mg/dL（2 mmoL/L）也同样获益。

因此，在LDL-C水平较基线降低50%之后，如果LDL-C仍维持在70 mg/dL以上，则应与患者讨论进一步降低LDL-C水平。如果非极高危ASCVD患者的LDL-C较基线降幅≥50%，且LDL-C水平<70 mg/dL（或non-HDL-C<100 mg/dL），则应继续他汀类药物治疗是合理的，并监测药物依从性、生活方式改变以及持续的LDL-C对治疗的反应。

如果患者的治疗效果低于预期（LDL-C降幅<50%或LDL-C水平≥70 mg/dL或non-HDL-C≥100 mg/dL），则有必要进行常规的临床评估和干预（参见第3.3章节）。如果LDL-C水平仍没有充分降低，患者和临床医生则应对当前治疗方案中增加非他汀类药物治疗的共同决策进行讨论（参见表4）。如果此时决定不再服用其他药物，则应继续当前治疗策略是合理的，并监测药物依从性、生活方式改变以及持续的LDL-C对治疗的反应。

虽然随机对照试验的证据显示，在非极高危的临床ASCVD患者中，依折麦布联合他汀类药物治疗对预后的益处存在差距，但考虑到与单独接受辛伐他汀治疗的急性冠脉综合征患者相比，接受依折麦布联合辛伐他汀治疗的急性冠脉综合征患者在ASCVD结局的获益及安全性，撰写委员会支持每天使用10 mg依折麦布作为初始非他汀类药物治疗（参见表3）。

可能支持使用依折麦布的因素包括：需要额外降低LDL-C<25%的患者、近3个月发生急性冠脉综合征的患者、依折麦布药物的通用性成本考虑及未来的成本节省、作为口服制剂容易服用且药丸负荷低以及患者的偏好。

最近有关IMPROVE-IT的一项事后分析确定了9个临床因素[充血性心力衰竭、高血压、年龄>75岁、糖尿病、卒中、冠状动脉搭桥术、外周动脉疾病、肾小球滤过率<60 ml/（min·1.73 m²）和吸烟]，这些因素有助于预测ACS后他汀联合依折麦布治疗中获益可能性最大的患者。

撰写委员会还注意到，患者对依折麦布的药物反应可能存在个体差异，一些患者的LDL-C水平降低超过25%。如果通过添加依折麦布实现临床医生与患者讨论中确定的治疗目标，继续他汀联合依折麦布治疗是合理的，并继续监测药物依从性、生活方式改变以及持续的LDL-C对治疗的反应。

如果患者在有文献记载的他汀不耐受的情况下服用最大耐受剂量的他汀联合依折麦布或非他汀类药物联合治疗，反应低于预期伴有LDL-C降低<50%或LDL-C≥70 mg/dL（或non-HDL-C≥100 mg/dL），考虑到使用PCSK9（除了或代替依折麦布）作为第二步进一步降低LDL-C的净获益，进行临床医生-患者讨论是合理的。

然而，已经接受过大剂量他汀或联合降脂治疗的患者，PCSK9抑制进一步上调LDL受体的能力稍减弱，或者可能需要更大剂量的PCSK9单抗。如果使用PCSK9单抗，临床医生应继续使用最大耐受剂量的他汀，并监测对药物的依从性和生活方式的改变、药物副作用以及LDL-C对治疗的持续反应。

撰写委员会还指出，在一些非高危的临床ASCVD患者中，他们需要的LDL-C降低程度大于单独使用可以预期实现的任何其他药物，考虑同时添加2种药物以迅速降低事件复发风险可能是合理的。治疗可以包括高强度或最大耐受剂量的他汀和依折麦布的联合治疗，或最大耐受剂量的他汀联合/不联合依折麦布和PCSK9单抗治疗。

如果在添加依折麦布和/或PCSK9单抗后需要额外降低LDL-C（LDL-C降低<50%或LDL-C≥70 mg/dL或non-HDL-C≥100 mg/dL），考虑到贝派地酸的净获益，医生-患者共同讨论是合理的。这种药物可能对他汀类药物相关的肌痛患者特别有用。在撰写本报告时贝派地酸的CLEAR结果试验尚未完成，因此应优先考虑依折麦布和PCSK9单抗作为一线和二线的非他汀类药物。考虑到以下因素可能有利于添加贝派地酸，包括进一步降低LDL-C（平均预期降低约17%），有记录的他汀或其它非他汀类药物的不耐受，以及易用性即患者倾向于避免药物注射。对于有痛风或肌腱断裂病史的患者，应慎用贝派地酸。

目前，鉴于其在FOURIER和ODYSSEY结果中已证明的安全性、有效性和心血管结局获益，PCSK9单抗被认为是PCSK9抑制剂的首选。英克西兰的ORION-4和VICTORION-2P心血管结局试验目前正在进行中，预计分别将于2026年和2027年完成。

然而，鉴于每年两次的给药方案，英克西兰可考虑给予PCSK9单抗依从性差的患者。对PCSK9单抗产生不良反应的患者或可能无法自行注射的患者也可考虑使用英克西兰进行治疗。

目前还没有证据或机制上的合理性表明在最大耐受剂量的他汀治疗的基础上，加用或不加用依折麦布或贝派地酸时，PCSK9单抗和英克西兰的联合治疗对降低LDL-C或心血管结局获益的额外疗效。因此，如果要使用英克西兰，应该用它来替换PCSK9单抗。如果患者在最大耐受剂量他汀治疗中使用或不使用依折麦布和/或贝派地酸时，患者的LDL-C持续下降<50%或LDL-C≥70 mg/dL（或non-HDL-C≥100 mg/dL），并考虑使用英克西兰的方案，应转诊至临床脂质专家。当医生患者讨论的治疗目标已经实现时，继续监测生活方式改变、药物治疗的依从性和持续的LDL-C对治疗的反应是合理的。

LDL-C的百分比降低和LDL-C及non-HDL-C绝对值降低应当是临床中非ASCVD高危患者的主要治疗结果。

然而，尽管坚持生活方式改变和药物治疗，但持续的高甘油三酯血症的患者应根据2021年ACC ECDP关于高甘油三酯血症管理的规定进行治疗。高甘油三酯血症与心血管风险和胰腺炎的增加有关（尤其是在甘油三酯水平为500 mg/dL以上的患者）。

因此，对于非极高危的临床ASCVD患者，除了他汀和非他汀类药物降低LDL-C治疗以外，持续高甘油三酯血症的治疗可能是必要的。

（译者：桂莉，中国人民解放军陆军军医大学第一附属医院）

5.1.3. 非继发性原因的临床ASCVD且基线LDL-C≥190 mg/dL的成人患者，他汀类药物二级预防（图2C和2D）

对于临床ASCVD且基线LDL-C≥190 mg/dL的患者管理方法与临床ASCVD患者相似。临床ASCVD且基线LDL-C≥190 mg/dL的患者，可能是由于多基因相关的高胆固醇血症且尚无临床或基因确诊的家族性高胆固醇血症（FH）（参见表5），临床医生应遵循图2C中建议的工作流程。如果患者LDL-C水平从基线下降≥50%且LDL-C＜70 mg/dL（或非HDL-C＜100 mg/dL），可继续他汀治疗并监测患者用药、生活方式调整及根据LDL-C的变化调整治疗方案的情况。

在最大耐受剂量的他汀治疗下，LDL-C的降低程度依旧达不到预期的患者，即LDL-C基线水平下降＜50%或LDL-C≥70 mg/dL（或非HDL-C≥100 mg/dL），常规临床评估和干预是必要的（参见3.3章节）；撰写委员会还强调所有这样的患者应考虑转诊至脂质管理专家和RD/RDN，尤其是那些已经确诊了HeFH或HoFH的患者。如果患者治疗效果已经达到预期（LDL-C基线下降≥50%且LDL-C＜70 mg/dL或非HDL-C＜100 mg/dL），继续目前的治疗并监测患者用药情况、生活方式调整及根据LDL-C水平调整治疗是合理的。

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（表译者｜桂莉中国人民解放军陆军军医大学第一附属医院）

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（图译者｜李淑娟中国医学科学院阜外医院）

如果经过这些干预手段，患者LDL-C基线水平下降程度依旧＜50%或LDL-C≥70 mg/dL（或非HDL-C≥100 mg/dL），应考虑在现有治疗方案的基础上增加非他汀类药物的治疗（参见表3）。如果决定在最大耐受剂量的他汀治疗基础上继续增加其他非他汀药物的治疗，基于IMPROVE-IT、FOURIER和ODYSSEY研究中显示的对心血管结局和安全性方面的良好结果，应该考虑联合依折麦布或者PCSK9单抗作为初始联用的非他汀类降脂药物（参见表3）。

虽然还没有RCT研究显示依折麦布联合他汀使LDL-C≥190 mg/dL的临床ASCVD患者结局获益，撰写委员会仍支持每天10 mg依折麦布作为需要进一步降低LDL-C的患者的首选非他汀类药物。最初选择依折麦布的考量因素包括需要额外降低LDL-C<25%的患者、近期开始使用的通用型依折麦布的价格优势、药片负担低易于作为口服药物使用以及患者偏好。撰写委员会还指出，对依折麦布的反应存在个体差异，某些患者LDL-C降低超过了25%。

如果临床ASCVD且基线LDL-C≥190 mg/dL的患者需要额外降低LDL-C＞25%，或者存在其他ASCVD的极高风险因素，如前定义（5.1.1章节和图2A），则PCSK9单抗是初始非他汀药物的首选。在添加PCSK9单抗前临床医生-患者间就PCSK9单抗的一些问题进行了讨论，包括降低风险的净获益、价格、皮下注射方式、每14天或每月的剂量安排和储存要求等（如冰箱）是有合理的。

撰写委员会还指出，临床ASCVD且LDL-C≥190 mg/dL的患者需要达到相较于任何额外的一种非他汀药物更大的LDL-C降低程度，是可以实现的，考虑同时加用其他两种药物以更为迅速地降低复发事件风险是合理的。备选方案包括高强度或最大耐受剂量的他汀联合依折麦布或最大耐受剂量他汀加或不加依折麦布联合PCSK9单抗。

如果在添加了依折麦布和/或PCSK9单抗以后还需要额外降低LDL-C水平（LDL-C降幅<50%或LDL-C≥70 mg/dL或非HDL-C≥100 mg/dL）时，临床医生-患者间进行讨论共同决策，考虑添加贝派地酸的净获益是合理的。该药物对他汀相关肌痛的患者尤其有用。

在撰写此ECDP时，CLEAR研究关于贝派地酸的临床结果试验尚未完成，因此应优先选择依折麦布和PCSK9单抗作为一线和二线非他汀药物。若存在需要进一步降低LDL-C水平（平均预期降低约17%）、明确有记录的他汀类药物不耐受、其他非他汀类药物的不耐受以及有些患者更喜欢用药方式简单不愿注射等情况时，可考虑加用贝派地酸。对于伴有痛风或肌腱破裂病史的患者，应谨慎使用贝派地酸。

鉴于在FOURIER和ODYSSEY两项研究中证实了PCSK9单抗的安全性、有效性和预防心血管事件结局的获益，因此在选择PCSK9抑制剂时可考虑首选PCSK9单抗。在ORION-4和Victorian-2P研究中，英克西兰相关的心血管结局试验目前仍在进行，预计分别于2026年和2027年完成。但考虑到每年只有两次的给药方式，对于那些对PCSK9单抗依从性较差的患者，也可考虑使用英克西兰。无法耐受PCSK9单抗的不良反应或无法自行注射的患者也可考虑使用英克西兰进行治疗。

目前尚没有证据或机制上的合理性来证明最大耐受剂量的他汀类药物（无论是否合用依折麦布或贝派地酸）联合PCSK9单抗和英克西兰能获得更强的LDL-C降低效果或者对心血管结局存在额外获益。因此，如果要使用英克西兰，则应停用PCSK9单抗。

如果患者使用最大耐受剂量的他汀类药物无论是否联用依折麦布和/或贝派地酸后，降LDL-C依旧不理想，LDL-C下降程度<50%，或LDL-C≥70 mg/dL（或非HDL-C≥100 mg/dL），可考虑给予患者处方英克西兰且应转诊至脂质管理专家。当临床医生-患者讨论的治疗目标已经达到后，继续监测患者对生活方式的调整、用药情况以及LDL-C的治疗反应的依从性是合理的。

如果已经尝试了各种他汀类药物联合其他非他汀类药物，包括依折麦布、PCSK9单抗、贝派地酸或英克西兰，患者LDL-C的降低程度依旧不理想，LDL-C降幅<50%，或LDL-C≥70 mg/dL（或非HDL-C≥100 mg/dL），撰写委员会建议将患者转诊至脂质管理专家和RD/RDN。对于不伴有临床或基因确诊FH的ASCVD患者，且LDL-C持续性升高≥200 mg/dL，可在脂质专家的管理下进行血液LDL单采。

基线LDL-C≥190 mg/dL且临床或基因确诊FH（参见表5）的ASCVD患者可能风险很高，如果在最大耐受剂量他汀治疗后LDL-C降幅<50%或LDL-C≥55mg/dL，应考虑联用非他汀类药物的强化治疗（参见图2D）。

在合并了HoFH且对他汀类药物（无论是否联用依折麦布和PCSK9抑制剂）治疗的反应不佳时可能需要通过特殊治疗，如依维苏单抗或洛美他派来控制LDL-C水平（参见表3）。

对合并HeFH或HoFH的ASCVD患者，当对他汀类药物（无论是否联用依折麦布和PCSK9抑制剂）治疗的反应不佳时可采用血液LDL单采。撰写委员会的观点是，这类治疗最好在脂质管理专家的管理下进行。

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（图译者｜刘慧慧苏州大学附属第二医院）

使LDL-C的百分比和LDL-C及非HDL-C的绝对值降低是合并ASCVD且基线LDL-C≥190 mg/dL的患者的主要治疗目标。但对于持续性高甘油三酯血症，即使坚持调整生活方式和采取了药物治疗，也依然需要依据2021 ACC ECDP关于高甘油三酯血症的管理指南加以治疗。高甘油三酯血症和心血管风险升高和胰腺炎的发病相关（尤其当甘油三酯≥500 mg/dL时）。

因此，对于合并ASCVD且基线LDL-C≥190 mg/dL的患者在使用他汀类药物治疗和降低非LDL-C的治疗以外还应警惕对持续性高甘油三酯血症的治疗。

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