专家简介

李惠萍 教授

上海市肺科医院临床首席专家

主任医师（二级）、 教授、博士生导师

中华医学会呼吸病学分会

前任委员兼间质病学组副组长

中国医师协会呼吸医师分会

间质性肺疾病工作委员会副主任委员

上海市医学会呼吸病学分会

前任副主任委员兼间质病学组组长

对呼吸系统各类疾病的临床诊治积累了丰富的经验

尤其对间质性肺疾病、结节病、弥漫性泛细支气管炎等

呼吸系统疑难疾病有深入的研究

在IPF发病机制的众多研究中，肺宿主防御和肺损伤免疫应答是探索的热门。研究表明，TOLLIP基因和MUC5B基因在肺宿主防御中发挥重要作用，这两大基因的多态性是否影响IPF个体的免疫抑制和抗氧化治疗的效果值得进一步探究。

发表于《美国呼吸和重症监护医学杂志》的PANTHER研究亚组分析是IPF领域第一项基于患者基因分型开展的研究，评估了TOLLIP和MUC5B基因对于泼尼松、硫唑嘌呤和NAC治疗IPF疗效的影响。结果显示，与安慰剂相比，NAC治疗可显著改善rs3750920 (TOLLIP) TT基因型的IPF患者的生存，降低复合终点风险(HR 0.14; 95%可信区间0.02-0.83; P=0.03)。该研究结果提示，基于基因分层制定IPF药物治疗的不同方案具有一定应用潜力。

NAC可显著改善TT基因型IPF患者生存率

NAC不仅针对特定基因型IPF患者具有获益，其与基础治疗方案联合应用的疗效也早有研究证实。发表于《新英格兰医学杂志》的IFIGENIA研究评估了在泼尼松联合硫唑嘌呤的标准治疗方案基础上，加用口服大剂量NAC（600mg 每日3次）1年的疗效。研究结果显示，在一年的试验中，NAC减慢了肺活量和肺一氧化碳弥散功能（DLco）的恶化进程。安全性方面，两组不良反应的种类和严重程度无显著性差异。研究证实，在标准治疗方案基础上加用NAC（600mg，每日3次）比单纯标准治疗方案更能够保存IPF患者的肺活量和DLco。

上海市肺科医院李惠萍教授团队在IPF领域探索较多，团队开展的一项动物试验表明，与对照组相比，PM2.5暴露会降低BLM诱导的IPF小鼠的存活率，而给予NAC可显著延长暴露于PM2.5环境、BLM诱导的IPF小鼠的存活时间，提升存活率。研究者认为，NAC的抗氧化作用可能是其疗效的原因所在。

NAC可延长暴露于PM2.5环境、BLM诱导的IPF小鼠的存活时间

IPF是一种机制不明、治疗复杂的疾病，诸如PANTHER研究亚组分析这样的基于基因分型的研究，为探索IPF的发病机制和优化治疗策略提供了新的思路。对于IPF的治疗，抗氧化治疗是目前的策略之一。NAC作为一种价格适中、可及性高的抗氧化机制药物，多项体内外研究证实其可为IPF患者带来生存获益。

未来，针对IPF发病机制和治疗策略仍需再进一步探讨，以寻求更多数据为临床实践提供指导。

专家访谈

李惠萍教授：IPF的病因尚不明确，目前认为，IPF的发生是遗传因素与外界因素共同作用的结果。遗传因素方面，很可能是多致病基因共同作用，如TOLLIP基因、MUC5B基因、HLA基因等。外界因素则有很多，吸烟、生活环境等均是重要危险因素，新冠病毒、SARS以及一些目前尚未探明的感染等等，也可能与IPF的发病相关。

病因复杂预示着IPF的发病机制也较为复杂。免疫机制异常，炎症因子、氧化应激反应等病理生理反应均是其发病机制。早期基础研究证实，氧化应激水平失衡会诱发IPF，同时在IPF患者体内也常观察到氧化应激水平的显著异常。总之，IPF的致病因素多样，发生机制复杂，因此在诊断和治疗方面也存在着很多难点，还需要进行更深入的研究探索。

李惠萍教授：对于IPF的诊断，目前国内的诊断标准已完全与国际同步，并且十分清晰、规范。诊断难点主要在于是否能够准确分析影像学结果以及早诊早治。影像学结果是诊断IPF的重要指标，因此临床医生需要严格掌握IPF的影像学评判标准。为做好IPF的早期诊断，最简便的手段是对高危人群进行高分辨率CT(High Resolution CT，HRCT)检查。相较于西方国家，我国有更大比例的早期IPF患者，正是得益于我国HRCT检查更为普及。除了普及HRCT外，提升IPF早诊早治还需要学会等开展更多医师培训、患教科普工作，多方携手来改善现状。

IPF的治疗现状是最不令人满意的，最大的困境在于缺乏有效的药物。NAC是临床中最早应用且目前广泛应用的IPF治疗药物，早期研究证实，NAC具有不错的疗效和良好的安全性。近些年随着研究的深入，也有一些新的药物应用于临床，但总体而言，IPF的治疗对于有效药物的需求是巨大的。

李惠萍教授：如前所述，学界对于NAC治疗IPF的疗效存在一些争议，NAC在部分IPF患者中获益显著，在另外一些患者中则获益有限。深入研究显示，这可能与患者的基因型表达有关。PANTHER研究亚组分析表明：对于TT基因型的IPF患者，NAC可显著改善患者的生存，降低复合终点风险(HR 0.14; 95%可信区间0.02-0.83;P=0.03)。这一研究结果提示，NAC的治疗获益可能与IPF患者的基因分型有关，但至于其深层次的机制，目前仍不清楚。

基于PANTHER研究亚组分析结果，对于临床应用NAC是否需要先对患者进行基因检测，在做决策前临床医生需充分平衡风险与获益，做出最佳的治疗决策。

李惠萍教授：基于2012年的研究结果，相关指南将NAC作为IPF治疗酌情使用的药物，在人群上进行了一定限制。对于已经应用NAC单药治疗的IPF患者，指南建议可以维持治疗，不推荐NAC联合泼尼松和硫唑嘌呤。然而，在中国IPF的临床实践中NAC应用得非常广泛。曾有项调查显示，我国大陆范围内约80%的IPF患者会使用NAC进行治疗，可见NAC应用之广泛。考虑到目前用于IPF抗纤维化治疗的药物并不多，可供临床医生选择的范围较小，NAC相比于其他药物具有副作用小、安全性高等优势，且可观察到临床获益，因此值得临床医生在综合评估的前提下进行更多的探索和应用。