作者：复旦大学附属华山医院神经内科 刁美宁

审核：复旦大学附属华山医院神经内科 朱雯华

IBM是一种罕见的进行性自身免疫性疾病，其特征是肌肉内高度分化的细胞毒性CD8+ T细胞浸润并致病。在WMS 2025会议上，一项靶向KLRG1+ CD8+ T细胞的Ulviprubart单抗临床试验(NCT04659031) 公布了鼓舞人心的I期结果，证实了该疗法的药效学效应、药代动力学及安全性。

研究设计：共有19名年龄≥40岁患者接受了皮下注射Ulviprubart（采用首剂0.1、0.5或2.0 mg/kg，后续2.0 mg/kg Q8W，最长治疗时间达18个月）。

研究结果：

药效学：在单次给药后，不同剂量组的CD8+ KLRG1+ T细胞平均耗竭率分别达到69%、97%和98%。且这种耗竭效应在18个月的多次给药期间能够维持。不表达KLRG1的保护性细胞（如Treg和B细胞）几乎不受影响。

药代动力学：Ulviprubart吸收期较长、清除缓慢，2.0 mg/kg 组的半衰期为21天。

安全性：最常见与治疗相关的不良事件是注射相关反应。未报告与治疗相关的严重不良事件。

Ulviprubart在IBM患者中表现出预期的药效学作用，能够选择性且持久地耗竭靶向的KLRG1+ T细胞，同时保留保护性免疫细胞。初步安全性数据显示可接受的风险特征。这些结果为Ulviprubart疗法提供了初步数据支持，有必要后续评估其临床疗效。

在本次WMS 2025会议上，报告了为期两年、多中心、前瞻性观察研究INSPIRE-IBM的研究结果。本研究旨在观察IBM的长期自然进程和血液生物标志物的作用（如NT5c1A抗体和T淋巴细胞）。

研究方法：纳入≥40岁、起病距离基线＜10年且符合ENMC 2011诊断标准的IBM患者，总观察期为24个月，每6个月进行一次评估（包括临床功能量表、血清学和肺功能检测等）。其中40名患者进行肌肉活检。

研究结果：截至2024年1月，150名患者已完成入组，24个肌肉样本采集完毕。对不良事件（AEs）和严重不良事件（SAEs）的分析显示，共报告了292起事件，涉及80名患者。通过比较NT5c1A抗体阳性与阴性患者，发现两组在AEs严重程度、与研究的关联性、涉及器官系统以及最终结局上均无统计学差异。
该研究初步证实，NT5c1A抗体状态并非IBM患者发生不良事件的影响因素。INSPIRE-IBM研究建立了一个全面的、纵向的IBM患者队列与生物样本库，这为未来临床试验的设计提供关键基线数据和评估标准。

本研究基于INSPIRE-IBM多中心纵向队列，对IBM患者的基线外周血单个核细胞（PBMCs）进行免疫分型。前期研究发现IBM患者外周血中高度分化的CD8+ TemRA细胞显著增多，且高表达KLRG1，具有强细胞毒性。进一步研究显示，Treg与KLRG1+ CD8+ TemRA细胞呈负相关，并且Treg数量不足可能导致CD8+T细胞过度活化。在IBM患者中，增多的TIGIT+ Tregs（通常抑制Th1反应）不足以抑制Th1极化及细胞毒性免疫反应，从而共同推动IBM肌肉损伤进展。未来将把该免疫特征与INSPIRE-IBM 研究中的纵向临床数据和肌肉病理联系起来，继续评估调节Treg和KLRG1+ TemRA细胞数量及功能对IBM的疗效。

本研究利用高分辨率空间转录组学技术，深入探究IBM中两个核心病理特征——肌纤维退化与T细胞浸润之间的关系，以揭示疾病进展的潜在机制。研究者们结合了通用基因和肌肉特异性基因的两个panel，并自主开发了SPArrOW-Cellpose的图像分割技术，用于精确识别横截面上的单个肌纤维，最终分析了约8000个IBM肌纤维和2000个健康对照肌纤维。与健康组织相比，IBM组织的细胞组成发生了显著改变，并且在严重T细胞浸润的区域发现了一个独特的肌纤维亚群，其中SQSTM1、UBB、VCP等基因富集表明这些肌纤维正处于IBM典型的退行性病变过程，而HLA-DRA、DQA1、DRB1等MHC II类分子的高表达可能意味着这些肌纤维获得了异常的抗原呈递功能。这些肌纤维可能通过表达特定基因主动参与免疫反应，从而推动IBM的疾病进程。

Jens Schmidt和Mathias Heikenwälder等人构建了一个骨骼肌特异性共表达淋巴毒素LTα/β的转基因小鼠模型，并对其进行组织学、转录组和行为学分析。研究结果显示，单独自噬缺陷仅诱发促炎转录状态，而与LT驱动的炎症相结合后，则诱发出IBM典型的分子与病理特征，包括蛋白质聚集和线粒体病变。此外，HSA-LTα/β小鼠也模拟出了人类IBM对皮质类固醇的治疗抗性。此新型小鼠模型有望用于识别IBM的新治疗靶点及验证未来治疗策略。

IMNM是特发性炎性肌病的一种亚型，通常表现为亚急性发病，但随着对该病逐渐深入的认识，发现部分患者呈现慢性化表现，该研究旨在描述这部分患者独特的临床及病理特征。

该研究纳入了339名anti-HMGCR IMNM与481名anti-SRP IMNM患者，通过对比急、慢性病例的临床特点、肌肉磁共振，发现慢性患者起病年龄更早，肌无力程度较轻，MRI显示其肌肉脂肪替代和萎缩更显著，而水肿较少。进一步通过聚类分析，将慢性患者分为三个亚型：cluster 1：慢性病理改变显著，但炎性浸润稀少；cluster 2：兼具慢性改变与炎性浸润；cluster 3：肌源性改变和临床症状较轻微。除cluster 1外，大多数慢性IMNM患者预后良好。此分类方法为预测慢性IMNM的治疗反应及临床结局提供了新依据，有助于未来实现更精准的个体化治疗。

鉴于anti-HMGCR IMNM广泛的临床表型谱，从亚急性近端肌无力到慢性肢带性肌萎缩不等，该研究旨在描述印度人群中anti-HMGCR IMNM的临床与影像学特征。回顾性分析了2020年至2025年2月间的10例anti-HMGCR IMNM患者数据，并分析了患者大腿至踝关节的3T磁共振扫描。结果发现，患者平均年龄34.8岁，多数患者呈亚急性起病，所有患者均出现近端肢体无力，且面肌和颈屈肌无力发生率也较高。MRI显示，脂肪浸润在臀肌区域最为严重（平均评分0.85），小腿区域最轻（平均评分0.41），而水肿则在小腿后肌群最明显。该研究展示了anti-HMGCR IMNM队列患者的临床特点和磁共振病变模式，有助于进一步加深对该疾病谱的认识。

目前炎性肌病领域取得多项突破：靶向KLRG1的新药Ulviprubart在IBM中展现精准免疫调控潜力；空间转录组学揭示肌纤维参与免疫应答新机制，新型动物模型开拓未来研究范围；自然史研究以及队列建设有助于进一步阐明各炎性肌病亚型的临床病理特征，为精准诊疗奠定坚实基础。