ARDS临床试验中的药物治疗

最近的研究为几种新兴的 ARDS药物治疗提供了支持，包括类固醇，他汀类药物，维生素，抗凝剂，干扰素和一氧化碳（表 2）。

类固醇

类固醇不仅是有效的抗炎药，而且还能抑制宿主免疫反应，从而导致感染的风险，关于其是否用于ARDS的治疗，研究结论一直有争议。但是，最近的发现表明，在ARDS早期使用有针对性的类固醇激素可能是有益的。Villar等人观察到，地塞米松（每天 20 mg，共 5天，然后每天 10 mg，共 5天）早期（在 ARDS诊断的 24小时内）增加了无呼吸机天数（VFD），并降低了中重度 ARDS患者死亡率。一项回顾性研究发现肺癌切除手术后被确诊为ALI并接受早期类固醇治疗（ALI诊断后<72小时）的患者肺损伤评分降低，并且更容易从呼吸机支持中撤机。

对16项回顾性观察性研究的荟萃分析，侧重于非HIV合并肺炎支原体肺炎患者的类固醇辅助治疗，结果显示类固醇可降低死亡率，但仅在低氧血症或呼吸衰竭的患者中。对接受类固醇治疗的ARDS患者的12项随机对照试验（RCT）的另一项荟萃分析显示，ARDS早期（7天）的低剂量（2 mg / kg /天氢化可的松或同等剂量）改善了氧合作用，减少了对机械通气的需求，降低了死亡率。对七个RCT的荟萃分析显示，类固醇疗法可增加 VFD并降低死亡率。

至关重要的是，类固醇的作用似乎取决于肺损伤的具体原因。最近的一项荟萃分析显示，在流感性肺炎患者中，使用类固醇与较高的死亡率相关。另一项研究表明，早期大剂量类固醇（ICU入院3天内 200mg ）可增加流感性肺炎患者的死亡率，并增加对菌血症的敏感性。

最近，RECOVERY 研究人员证明，相对低剂量的地塞米松（每天6mg，连续10天）可提高COVID-19患者生存率，在需要辅助通气的患者中效果最大。

他汀类药物

他汀类药物是一种降脂药物，可抑制HMG-CoA还原酶并具有免疫调节特性。重症 ARDS或脓毒症的重症患者在 ICU入院前接受他汀类药物治疗，在最近的荟萃分析中显示其30天死亡率较低，但院内死亡率无差异。在ARDS患者中进行的辛伐他汀疗法（80mg /d）的 HARP-2 试验未观察到主要或次要疗效的改善。然而，对 HARP-2试验中539名患者的潜在分类分析表明，这些患者可以分为两种亚型。高炎症亚型占登记患者的35％，接受辛伐他汀治疗的该组患者的28天死亡率较低，而90天死亡率较低。最近一篇文章讨论了分别对 ARDS和脓毒症的他汀类药物的HARP-2和SAILS试验进行分层再分析，强调了未来的表型分析技术的必要性，该技术可以识别最有可能从他汀类药物和其他药物中受益的 ARDS患者。

维生素 C

针对ARDS，正在研究以其免疫调节和保护作用而闻名的维生素C和D。CITRIS-ALI多中心 II 期对167例脓毒症和 ARDS患者进行了研究。考察了维生素C输注（4天中每 6小时50 mg / kg）对器官衰竭，炎性生物标志物和血管损伤的影响。尽管维生素C不会影响这些主要结果，但次要分析表明，维生素C降低了 28天的死亡率。

维生素D缺乏症在重症患者中普遍存在，并已显示出会导致肺损伤和ARDS。最近，一项大规模的Ⅲ期维生素D阶段研究使用即时检验来确定重症监护病房（ICU入院时）维生素D3水平低而有死亡风险的重症患者。危险因素包括肺炎，败血症，休克，肺挫伤，误吸，胰腺炎，吸烟或进行急性呼吸衰竭的机械通气。这些患者被随机分配接受维生素D或安慰剂，但不幸的是，与安慰剂相比，早期给予维生素D治疗并没有改善结局。另一项 II期研究检查了术前单次高剂量（7.5mg）维生素D对食管切除术后患者肺部损伤发展的影响。早期大剂量维生素D并未影响主要结局，尽管已证明治疗可降低术后肺血管通透性。有必要进一步研究维生素在ARDS中的复杂作用。

抗凝剂，抗凝血酶和溶栓

凝血异常与ARDS的病因有关，患者常有栓塞风险。在脓毒症诱发的ALI大鼠模型中，肝素降低BAL细胞因子，肺水肿和血管渗漏。此外，在油酸滴注和LPS损伤的双重打击大鼠模型中，雾化吸入肝素和抗凝血酶均下调了炎症和凝血损伤，而不会影响全身性凝血。

在一项回顾性研究中，雾化吸入肝素与N-乙酰半胱氨酸和沙丁胺醇一起减少了吸入性肺损伤患者的机械通气。此外，肝素降低了H1N1引起的ARDS患者血栓栓塞的风险。最后，最近有研究表明，对标准治疗无反应的60名ARDS患者的RCT中，链激酶可改善肺氧合和功能，并减少ICU停留时间和死亡率。

抗凝疗法正在作为COVID-19诱导的ARDS的一种潜在疗法进行试验，其研究依据是：肺微血栓形成和明显的静脉血栓栓塞在严重COVID-19诱发的呼吸衰竭的发病机理中起着关键。

干扰素

干扰素（IFN）的类型和功能不同，并且在ARDS中起相反的作用。IFN-g是具有促炎作用的I型干扰素，抗IFN-g治疗可减轻小鼠的H1N1流感。

FN-b1a是具有免疫调节和抗病毒作用的Ⅲ型干扰素。尽管在II期研究中显示安全性，但IFN-b1a未能改善中至重度ARDS患者的Ⅲ期评估结果。有必要进行进一步的研究来破译 ARDS中IFN的复杂作用。干 扰 素 疗 法 已 在 COVID-19 诱 导 的 ARDS （NCT04385095）中作为一种潜在疗法进行了试验，最近的一项最新报道（尚未发表）指出，吸入干扰素β1a制剂可减少严重呼吸衰竭的发生。

一氧化碳

一氧化碳（CO）因其对肺部的抗炎和保护作用而被公认，在八项接受低吸入剂量（100-200ppm）的 ARDS患者的I期研究中显示是安全的。SOFA评分和肺损伤评分趋于改善，目前正在进行针对 ARDS的 CO（200ppm）的II期研究（NCT03799874）。

临床前研究

临床前研究中，针对ARDS的许多有前景的药物疗法，包括脂蛋白A4、NLRP3炎性小体抑制剂，以及减轻上皮损伤的疗法均在试验中（表 3）。

脂氧素A4

LipoxinA4是一种脂质介质，在肺中具有抗炎，抗氧化和促分解作用。在体外，脂蛋白A4已被证明可以限制LPS损伤后II型肺泡上皮细胞（ATII）的细胞凋亡并增强其增殖，同时抑制上皮-间充质细胞转化。LipoxinA4在体内的作用类似，可抑制 LPS诱导的小鼠ALI 。在小鼠急性胰腺炎诱导的 ALI模型中，脂蛋白A4下调炎症细胞因子和氧化剂损伤，并最终通过部分调节核因子E2相关因子2（Nrf2）信号通路及其下游基因血红素加氧酶降低ALI-1。另一项 LPS诱导的ALI小鼠研究强调，脂氧还蛋白A4减少了BAL中性粒细胞浸润，炎性细胞因子。此外，脂蛋白A4已显示出至少通过部分减轻肺上皮中水通道蛋白5的下调来增强肺泡液清除（AFC）和维持上皮屏障功能。最后，研究表明，脂蛋白A4抑制p38和JNK的激活，丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）通路，分别参与下游炎症性细胞因子的释放和细胞凋亡。

NLRP3炎性体抑制剂

NLRP3炎性小体在ALI期间被激活，导致细胞死亡和炎性细胞因子释放。吡非尼酮，抗纤维化剂和NLRP3炎性小体抑制剂被证明可抑制LPS诱导的ALI后ATII凋亡，内质网应激，线粒体损伤，BAL炎性细胞因子，氧化应激和组织学肺损伤。另一项最新研究表明，促红细胞生成素（一种促红细胞生成素）通过抑制 NLRP3炎性体的活化来改善LPS诱导的小鼠 ALI。四环素最近被证明可以在体外LPS攻击后选择性抑制NLRP3炎性体的激活。在体内，在小鼠受到LPS攻击后，四环素降低了BAL炎性细胞因子，BAL蛋白含量，BAL中性粒细胞，组织学肺损伤和死亡率.目前正在招募ARDS患者使用四环素的临床试验（NCT04079426）。

针对肺上皮的疗法

肺上皮损伤是 ARDS病理的标志。晚期糖基化末端的可溶性的血浆中的代表上皮损伤的产物（sRAGE）已被证明是识别有发展为ARDS风险的重症患者的潜在预测工具，也是预测ARDS严重性的工具。在仔猪酸滴灌损伤模型中，RAGE拮抗剂肽和可溶性RAGE（充当诱饵受体）均抑制炎症和组织学肺损伤，并改善AFC和氧合。

研究表明，在机械和化学诱导的ALI中，瞬时受体电位香草酸4（TRPV4）通道激活增加，并增强炎症和氧化损伤。然而，最近的一项研究表明，铜绿假单胞菌肺炎小鼠模型和健康人捐赠者的LPS攻击的巨噬细胞都需要TRPV4通道激活巨噬细胞的吞噬作用。有趣的是，一项研究在接受LPS攻击的健康人类志愿者中检测TRPV4抑制作用的研究未能实现其主要终点（降低的BAL蛋白），并被提早终止（NCT03511105）。

结论

ARDS病理学和疾病发生的时间过程涉及复杂的机制，这意味着具有多种抗炎，免疫调节和修复作用的疗法（例如MSC）可能具有重要的治疗潜力。最近的研究为几种新兴的ARDS药物疗法提供了支持，包括类固醇，他汀类药物，维生素，抗凝剂，干扰素和一氧化碳。在临床前实验中，许多针对ARDS的有前途的药物疗法，包括脂蛋白A4，NLRP3炎性小体抑制剂，以及减轻上皮损伤的疗法。最终，使用精准医学方法和工具来确定最有可能从靶向治疗中受益的同质 ARDS亚群可能是找到有效的 ARDS治疗方法的最有效方法。

小结：ARDS的几种疗法在临床研究中显示出希望，而越来越多的疗法正在临床前实验中。对ARDS的生物同质亚型的识别，可能使我们能够为这种严重综合征找到更具体、更精确的药物。