俞云松教授首先谈到，2019年《柳叶刀》杂志发表了一篇关于细菌抗菌药物耐药（AMR）全球负担系统性分析文章，文中提到，在评估的88种病原体-药物组合中，估计2019年全球有127万例死亡[95%不确定性区间（UI）：0.911~1.71]直接归因于耐药性，全球有495万人死亡 （95%UI：3.62~6.57）与细菌AMR相关，而2019年艾滋病相关死亡人数为69万。

俞云松教授介绍，在革兰阴性菌中，碳青霉烯类抗生素耐药问题也引发广泛关注。除此之外，产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）同样值得关注。关于耐药阴性菌感染诊治进展，俞云松教授回答了五个方面的问题。

2021年和2022年美国感染病学会（IDSA）在产ESBL肠杆菌科细菌感染的治疗指南中指出，除了膀胱炎，其他产ESBL肠杆菌科细菌感染均推荐首选碳青霉烯类抗生素，即使药敏结果显示敏感，也不推荐哌拉西林-他唑巴坦用于治疗产ESBL肠杆菌科细菌感染的治疗（表1）。

从2015年《柳叶刀·感染性疾病》（Lancet Infect Dis）杂志发表关于β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂（BLBLI）治疗产ESBL肠杆菌科细菌感染和《美国医学会杂志》（JAMA）发表关于碳青霉烯类抗生素治疗产ESBL的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的两篇综述性文章中，俞云松教授认为可得出以下结论：

①　在现有证据的基础上，虽然受限于耐药性的增加，BLBLI仍可作为合理的碳青霉烯类抗生素保护方案用于治疗产ESBL细菌感染的治疗，尤其是较不严重的患者；

②　若哌拉西林-他唑巴坦用于治疗产ESBL肠杆菌的严重感染，应该根据PK/PD调整剂量，尤其是MIC较高的时候。（2022年CLSI M100更新，哌拉西林-他唑巴坦 MIC≤8/4 μg/ml 敏感，MIC 16/4 μg/ml为剂量依赖敏感）

③　BLBLI在治疗具有复杂感染病灶或严重脓毒症的重症患者中，其安全性和有效性还有待评估。

因此，对于重症感染应该首选碳青霉烯类抗生素，对于不太严重的感染，可以通过PK/PD调整选择BLBLI。

1. 血流感染疗效

一篇2017年发表在《抗微生物药物和化疗》（Antimicrob Agents Chemother）杂志上的研究结果显示，对于治疗血液病患者产EBSL肠杆菌科细菌血流感染，无论是经验性治疗还是针对性治疗，BLBLI与碳青霉烯类抗生素疗效均无明显差异。2018年《国际抗微生物药物杂志》（Int J Antimicrob Agents）发表的一篇荟萃分析（Meta分析）结果显示，治疗产ESBL肠杆菌科细菌引起的血流感染，BLBLI或哌拉西林-他唑巴坦与碳青霉烯类抗生素相比，两组患者30天病死率均无明显差异；无论是经验性治疗还是针对性治疗，BLBLI或哌拉西林-他唑巴坦与碳青霉烯类抗生素的病死率也均无明显差异。复旦大学附属华山医院的王明贵教授团队2018年发表在《抗微生物药物和化疗》（Antimicrob Agents Chemother）杂志上的一篇研究，比较了头孢哌酮-舒巴坦与碳青霉烯类抗生素在经验性治疗产ESBL肠杆菌科细菌血流感染的疗效， 结果显示两组的治疗成功率和14天病死率无统计学差异。

2. 尿路感染疗效

在一篇2021年发表在《国际抗微生物药物杂志》（Int J Antimicrob Agents）的Meta分析中，研究人员发现，治疗产ESBL肠杆菌科细菌引起的尿路感染，BLBLI与碳青霉烯类抗生素的临床治愈率[相对危险度（RR）=0.99；P=0.71]、微生物清除率（RR=0.97；P=0.46）及病死率（RR=0.63；P=0.22）均无明显差异。2020年一篇发表在《医院药学》（Hosp Pharm）杂志的回顾性队列研究比较了哌拉西林-他唑巴坦与碳青霉烯类抗生素治疗产ESBL肠杆菌科细菌尿路感染的临床应答率，结果显示两组临床应答率无统计学差异（图1）。

图1 哌拉西林-他唑巴坦与碳青霉烯类抗生素治疗产ESBL肠杆菌科细菌尿路感染的临床应答率比较

2020年《临床感染病》（Clin Infect Dis）杂志发表了一篇多中心观察性研究，该研究比较了哌拉西林-他唑巴坦和碳青霉烯类抗生素治疗产ESBL细菌引起的肾盂肾炎的疗效。治疗30天内，两组患者膀胱炎或肾盂肾炎复发率（20%对25%）、7天症状缓解率及30天病死率均无明显差异。此外，2%接受哌拉西林-他唑巴坦治疗的患者和8%接受碳青霉烯类抗生素治疗的患者在30天内分离到碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌（CRE）。俞云松教授认为，该研究为使用BLBLI治疗产ESBL肠杆菌科细菌肾盂肾炎提供了一定的证据支持。

2019年一篇发表在《国际抗微生物药物》（Int J Antimicrob Agents）杂志的单中心回顾性队列研究结果表明，尽管哌拉西林-他唑巴坦治疗组与碳青霉烯类抗生素治疗组的14天病死率无明显差异，但哌拉西林-他唑巴坦治疗组更容易出现持续性发热和持续性菌血症，且不少患者在经验性用药后期更改为碳青霉烯类抗生素治疗。2021年《临床微生物学和抗菌药物年鉴》（Ann Clin Microbiol Antimicrob）发表的一篇研究结果显示，BLIBLI和碳青霉烯类抗生素治疗产ESBL的大肠埃希菌或肺炎克雷伯菌菌血症的14天治疗失败率无统计学差异，但是BLIBLI治疗组失败率更高；两组患者30天病死率无统计学差异。研究人员认为可能是由于样本量有限而导致两组治疗失败率没有统计学差异。《美国医学会杂志》（JAMA）在2018年发表了一篇关于哌拉西林-他唑巴坦和美罗培南治疗头孢曲松耐药的大肠埃希菌或肺炎克雷伯菌血流感染的研究。结果显示，哌拉西林-他唑巴坦治疗组的30天病死率为12.3%，美罗培南组的30天病死率为3.7%；哌拉西林-他唑巴坦组的非致死性不良反应率为2.7%；美罗培南组的非致死性不良反应率为6%。该研究结论为不推荐哌拉西林-他唑巴坦用于治疗此类血流感染。2015年发表在《临床感染病》（Clin Infect Dis）杂志的一篇研究结果显示，对于治疗产ESBL细菌菌血症的患者，哌拉西林-他唑巴坦组死亡风险是碳青霉烯类抗生素治疗组的1.92倍。

通过回顾上述研究，究竟如何治疗产ESBL肠杆菌科细菌感染，俞云松教授推荐《临床微生物学和感染》（Clin Microbiol Infect）杂志上的观点，即根据不同分组推荐使用不同的抗菌药物。

俞云松教授提到，2014年发布在《中华医学杂志》上的《中国产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌感染应对策略专家共识》中的诊疗流程也提出类似的思路（图2），对于当前产EBSL细菌感染治疗仍能提供一定价值。对轻中度感染患者可使用头孢哌酮-舒巴坦和哌拉西林-他唑巴坦，重度感染者推荐使用碳青霉烯类抗生素。

图2 产EBSL肠杆菌科细菌感染临床决策流程图

OXA-48类酶属于D类酶（丝氨酸碳青霉烯酶），常见于肺炎克雷伯菌，只水解青霉素类和碳青霉烯类，不水解超广谱头孢菌素类，常表现为对碳青霉烯类抗生素低水平耐药，而三代、四代头孢菌素敏感，其酶活性能被阿维巴坦和齐特巴坦抑制，但不能被法硼巴坦、雷利巴坦抑制。

我国对OXA-48类酶的研究报道逐年增加。OXA-48类酶家族的水解能力有较大差异，OXA-181对碳青霉烯类抗生素水解能力较强；对不同的头孢菌素呈现不同的水解能力，对头孢噻吩和头孢噻肟水解能力很强，而对头孢他啶和头孢吡肟的水解活性非常低甚至无活性。产OXA-48类酶的细菌体外耐药表型结果显示新型酶抑制剂复方制剂和多黏菌素的效果最好。因此，俞云松教授认为，产OXA-48类酶肠杆菌科细菌的治疗可选择新型酶抑制剂复方制剂，如头孢他啶-阿维巴坦（CZA）、Cefepime（头孢吡肟）-enmetazobactam、Cefepime-zidebactam头孢吡肟-齐特巴坦或氨曲南-阿维巴坦，也可选头孢地尔或依拉环素。

根据2021年美国临床实验室标准化研究所（CLSI）的M100-S31和2020年欧洲抗菌药物敏感性试验委员会（EUCAST）v10.0标准，CZA对肠杆菌科和铜绿假单胞菌的药敏折点为：敏感（S）≤8/4 mg/L，耐药（R）≥16/4 mg/L，无中介折点。

Milo Gatti和Federico Pea于2021年4月在《临床药理学专家评论》（Expert Rev Clin Pharmacol）上提出“改变给药策略（延长输注和/或更高剂量）和采用适应性实时治疗药物监测（TDM）可能是保证新型β-内酰胺类抗生素（BL）和（或）BLBLI最佳药代动力学/药效学目标最有效的方法”的观点。

BL是时间依赖型抗菌药物，实验室研究数据显示，%fT>MIC（游离部分药物血清中抗菌药物浓度大于MIC的时间与给药间隔之比）在40%~70%之间能够基本保证BL的杀菌效果。新型BL和（或）BLBLI的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验的结果提示，常规给药剂量可以达成这一PK/PD目标。然而，临床抗感染实际数据表明，如果达到100%fT>4~5×MIC，不仅有助于改善重症感染患者的临床结局，还有助于减少细菌耐药的发生。俞云松教授介绍，到目前为止，由于缺乏针对重症患者的大规模临床监测数据，究竟应该如何调整抗菌药物的给药剂量和给药方法还未能达成共识，这些都将是新型BL和BLBLI未来在临床应用过程中需要解决的重要问题。

此外，俞云松教授提到，我国与欧洲国家肺炎克雷伯菌菌株的MIC分布存在差异。因此按照2.5 g q8h的剂量使用CZA会出现浓度不够的情况。截至2022年7月8日，碳青霉烯酶（KPC）基因已有116种突变体，其中超过40种突变体可以导致头孢他啶-阿维巴坦耐药，俞云松教授认为可能与其使用剂量偏小有一定关系。

俞云松教授介绍，目前大多数的研究发现CZA联合治疗与单药治疗相比，临床治愈率、病死率和微生物学清除率无显著性差异，即不主张联合治疗。但近期有研究显示，联合治疗倾向于更少产生耐药。当CZA的给药剂量增加或给药次数增加可以满足PK/PD要求时，建议单药治疗；无法满足PK/PD要求时，可以选择联合治疗。

《临床微生物学和感染》（Clin Microbiol Infect）杂志在2019年发表的综述中提出，对于CRAB严重感染，在有2种及以上敏感抗菌药物的情况下选择联合应用；对于泛耐药鲍曼不动杆菌感染也要求抗菌药物的联合应用（图3）。 此外，多黏菌素与舒巴坦的联合应用、Durlobatam-舒巴坦、头孢地尔、噬菌体疗法、单克隆抗体与抗菌肽均为CRAB的治疗提供了新选择。

图3 CRAB感染的治疗方案

最后，俞云松教授总结道，我国产ESBL的肠杆菌科细菌的MIC分布与欧美国家不同，在治疗产ESBL的肠杆菌科细菌感染时，除了要注意对感染者进行分类使用碳青霉烯类抗生素或者β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂等，还要注意结合药敏结果进行剂量调整以满足PK/PD要求。碳青霉烯类耐药革兰阴性杆菌（CRO）除了碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（CRE），还有碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）、碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌（CRPA），CRE的耐药机制也包括产碳青霉烯酶、高产AmpC酶或超广谱β-内酰胺酶等多种，如何针对性治疗耐药阴性菌并减少细菌耐药发生仍有待临床相关专家的进一步研究。

感谢浙江大学附属邵逸夫医院俞云松教授审校

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